---
title: "Биполярная большая депрессия у взрослых — эффективность и побочные эффек"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Биполярная большая депрессия у взрослых — эффективность и побочные эффек


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Уильям В. Бобо, доктор медицины, магистр общественного здравоохраненияРичард С. Шелтон, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Использование антидепрессантов для острого и поддерживающего лечения биполярной депрессии вызывает споры из-за опасений, что эти препараты неэффективны и могут навредить пациентам, вызывая переходы от депрессии к мании, а также быстрые циклы [1-3]. Тем не менее, антидепрессанты (таблица 1) являются наиболее часто назначаемыми препаратами при биполярной депрессии. Исследования пациентов с биполярным расстройством в США (n = 7760) [4] и Европе (n = 2231) [5] показали, что антидепрессант был назначен на 50 и 81 процент; Это может быть связано частично с ограниченной эффективностью и переносимостью других методов лечения [6].

В этой теме рассматривается эффективность антидепрессантов для пациентов с биполярной депрессией и риск смены полярности. Отдельные темы рассматривают антидепрессанты и риск быстрого циклирования, выбор лечения для взрослых с биполярной большой депрессией, общие принципы лечения биполярной большой депрессии у взрослых, эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения при биполярной депрессии у взрослых, исследовательские подходы к лечению биполярной большой депрессии у взрослых, выбор фармакотерапии для взрослых с острой манией и гипоманией,  Выбор поддерживающего лечения для взрослых и выбор фармакотерапии для детской биполярной депрессии:

● (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика», раздел «Роль антидепрессантов».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: общие принципы лечения».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антипсихотиков второго поколения».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: исследовательские и нестандартные подходы к лечению».)

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».)

● (См.  «Детская биполярная большая депрессия: лечение».)

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Биполярное расстройство — Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании (таблица 2), гипомании (таблица 3) и большой депрессии (таблица 4) [7]. К подтипам биполярного расстройства относятся биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают гипоманиакальные и тяжело-депрессивные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным эпизодом, по крайней мере одним серьёзным депрессивным эпизодом и отсутствием маниакальных эпизодов. Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».)

Антиманиакальный препарат — Мы используем термин «антиманиакальный препарат» для обозначения препаратов, которые могут уменьшить острые симптомы мании/гипомании, не вызывая перехода в противоположную полярность. Примеры включают литий, противоэпилептики, такие как карбамазепин и вальпроат, а также антипсихотики второго поколения, такие как арипипразол, карипразин, луразидон, оланзапин, кветиапин и рисперидон.

РОЛЬ АНТИДЕПРЕССАНТОВ —

Хотя эффективность и безопасность антидепрессантов при биполярной депрессии остаются спорными [8,9], роль этих препаратов в качестве дополнения к антиманиакальной терапии для лечения пациентов с острыми эпизодами биполярной большой депрессии ограничена [10-18]. Выбор конкретной схемы лечения острого лечения биполярной большой депрессии обсуждается отдельно. (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

Острая биполярная депрессия — Антидепрессанты, по-видимому, эффективны для некоторых пациентов с острой биполярной большой депрессией, поэтому разумно использовать дополнительные антидепрессанты для пациентов, которые изначально проявили биполярную депрессию или ранее положительно реагировали на эти препараты без возникающего аффективного переключения или ускорения настроения [13,14]. Этот подход соответствует нескольким практическим рекомендациям [12,15,17-23].

В отличие от этого, мы рекомендуем, что клиницисты обычно избегают использования антидепрессантов у пациентов с биполярной большой депрессией, которые:

●Ранее лечились антидепрессантами и имели неблагоприятные последствия, такие как переход в манию/гипоманию, быстрый цикл или острые суицидальные мысли и поведение [12,17,24-30].

●У пациентов есть сопутствующие маниакальные симптомы (то есть смешанные признаки), а также у пациентов с активными расстройствами, связанными с употреблением веществ, что может увеличивать риск дестабилизации настроения.

●Недавно выздоровел после маниакального или гипоманиакального эпизода (например, за последние два-три месяца). Однако нет установленных критериев для применения антидепрессантов после восстановления после мании или гипомании, и дополнительные антидепрессанты могут начинаться раньше у пациентов, чья мания/гипомания хорошо контролируется, чья депрессия тяжёлая и не реагирует на антиманиакальные препараты, а также у которых ранее хорошо реагировали на антидепрессанты и антиманиакальные препараты.

Эффективность антидепрессантов при острой биполярной депрессии и риск мании или гипомании, вызванной антидепрессантами, быстрого циклирования и суицидальных мыслей обсуждаются в других источниках. (См. раздел «Эффективность » ниже и «Риск перехода к мании » ниже и  ppActionHrefPlaceholder42" class="медицинский medical_review">"Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика", разделы «Роль антидепрессантов» и «Риск суицидальности» ниже.)

Пациенты с биполярной депрессией, получающие дополнительные антидепрессанты, должны быть проинформированы о признаках эмоционального перехода в манию, гипоманию или смешанные признаки при лечении, а также о риске ускорения цикла настроения; Пациентов также следует наблюдать на предмет возможных осложнений. Эти рекомендации особенно важны для пациентов, которые никогда не принимали антидепрессанты, но также применимы к пациентам, успешно проходившим лечение антидепрессантами в прошлом.

Использование антиманиакальных препаратов для предотвращения смены — Пациентам с биполярной депрессией, которые проходят лечение антидепрессантом, мы рекомендуем клиницистам одновременно назначать антиманиакальные препараты, такие как литий, вальпроат, карбамазепин, или антипсихотик второго поколения, например кветиапин, луразидон или оланзапин. Обзор рандомизированных исследований пришёл к выводу, что при назначении антидепрессантов одновременное применение антиманиакальных препаратов снижает риск перехода на манию [3]. Кроме того, избегание монотерапии антидепрессантами соответствует нескольким практическим рекомендациям [12,15,18,23].

Литий, ламотриджин, вальпроат или карбамазепин — Назначение лития, ламотриджина, вальпроата или карбамазепина в сочетании с антидепрессантами может снизить вероятность перехода от депрессии к мании [12,17,18]. Доказательства эффективности этого подхода включают следующие исследования [31]:

●Объединённый анализ 15 рандомизированных исследований (n = 2691 пациент с биполярной или униполярной депрессией) показал, что смена полярности была почти вдвое более вероятна во время лечения имипрамином по сравнению с имипрамином плюс литием (51 против 28 процентов) [32]. Риск смены с трициклическими веществами подробно обсуждается в других разделах этой темы. (См. ниже раздел «Класс антидепрессантов и конкретные препараты ».)

●26-недельное рандомизированное исследование сравнивало антидепрессант (пароксетин или бупропион) с плацебо у 366 пациентов с биполярной депрессией; Подавляющее большинство пациентов получали литий, вальпроат и/или карбамазепин (остальные пациенты получали антипсихотик второго поколения). Переход на манию был сопоставим с дополнительными антидепрессантами и плацебо (10 и 11 процентов) [33].

●Исследование национального реестра выявило пациентов с биполярным расстройством, которые получали антидепрессант вместе с литием, ламотриджином или вальпроатом (n >1600), либо проходили монотерапию антидепрессантами (n >1100) [34]. Пациенты не получали антидепрессанты в течение года, предшествовавшего началу лечения антидепрессантами, и для каждого пациента риск мании во время лечения антидепрессантами сравнивался с риском предыдущего года (при отсутствии антидепрессантов). Таким образом, каждый пациент был своим контролем. В течение первых трёх месяцев терапии антидепрессантами риск мании не был повышен у пациентов, получавших одновременные антиманиакальные препараты. Однако у пациентов, проходивших монотерапию антидепрессантами, был повышенный риск мании по сравнению с предыдущим годом, когда они не лечились антидепрессантами (отношение риска 2,8, 95% ДИ 1,1-7,2).

Для пациентов с биполярной депрессией, лечащихся литием, мы рекомендуем целевую концентрацию в сыворотке от 0,8 до 1,2 мэкв/л (0,8–1,2 ммоль/л); если возникают трудности с переносимостью, мы рекомендуем минимальную целевую концентрацию в сыворотке 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л). В рандомизированном исследовании, включавшем лечение монотерапию литием (n = 49) и литий-плюс сертралин (n = 48), пациенты со средней концентрацией лития в сыворотке 0,6 мэкв/л (0,6 ммоль/л) не переходили на манию/гипоманию [35]. В то же время пациенты, перешедшие на манию/гипоманию, имели более низкий средний уровень сыворотки 0,4 мЭкв/л (0,4 ммоль/л).

Антипсихотики второго поколения — Для пациентов с биполярной большой депрессией, лечащихся флуоксетином, сопутствующий оланзапин может снизить риск перехода на манию/гипоманию:

●Восьминедельное рандомизированное исследование сравнивало оланзапин плюс флуоксетин с плацебо у 423 пациентов с биполярной депрессией I и показало, что мания при возникновении лечения сопоставима у пациентов, получавших комбинацию, и у пациентов, получавших плацебо (7 и 6 процентов) [36].

●В исследовании участвовали пациенты с биполярной депрессией I (n = 114), которые изначально реагировали на острую фазу терапии оланзапином плюс флуоксетин и случайным образом назначили им 12 недель открытой терапии оланзапином плюс флуоксетином или оланзапином [37]. Мания при возникновении лечения во время поддерживающей терапии была сопоставимой у пациентов, получавших монотерапию оланзапином плюс флуоксетином или оланзапином (2 и 0 процентов).

Неизвестно, снижает ли оланзапин риск перехода от других антидепрессантов или же другие антипсихотики второго поколения снижают риск переключения, вызванного антидепрессантами.

Избегание монотерапии антидепрессантами — Мы рекомендуем клиницистам избегать монотерапии антидепрессантами у пациентов с острой или ремитированной биполярной депрессией I или II биполярного типа [17,38,39]. Этот подход соответствует нескольким практическим рекомендациям [12,15,18,23]. ComСочетание антиманиакального препарата с антидепрессантом, по-видимому, снижает скорость переключения полярности. (См. выше «Использование антиманиакальных препаратов для предотвращения переключения ».)

Некоторые рандомизированные исследования показывают, что монотерапия антидепрессантами может быть эффективной и безопасной для некоторых пациентов с биполярным расстройством [35,40-45], особенно при биполярном расстройстве II типа. Однако многие исследования были небольшими, короткими по продолжительности и не имели плацебо-контрольной группы [35,40-42,45]. Например:

●Мета-анализ двух рандомизированных исследований, дливших 12 и 16 недель, сравнивал антидепрессанты (сертралин или венлафаксин) с литием у пациентов с биполярной депрессией II (общий n = 223) [46]. Реакция (например, снижение исходных симптомов ≥50 процентов) и внезапные переходы к мании в обеих группах были сопоставимы, но прекращение лечения из-за побочных эффектов было чаще при использовании лития. Однако отсутствие контроля плацебо затрудняет интерпретацию результатов реакции, и литий часто не является эффективным антидепрессантом при краткосрочном лечении. Кроме того, эти относительно короткие исследования не определили смену частот долгосрочного лечения.

●В относительно крупном рандомизированном исследовании, длившемися восемь недель и включавшем 239 пациентов с острым биполярным расстройством I или II депрессией, ответ был сопоставим у пациентов, получавших либо пароксетин , либо монотерапию плацебо (55 и 53 процента) [47].

Поддерживающее лечение — при биполярной депрессии, которая облегчается антидепрессантом и антиманиакальным препаратом, неясно, как долго антидепрессанты следует продолжать. Обычно мы продолжаем принимать антидепрессанты примерно в течение двух-четырёх месяцев после ремиссии депрессивного синдрома [15]. Однако мы стараемся избегать продолжения/поддерживающего лечения антидепрессантами у пациентов с текущим курсом быстрого циклирования, анамнезом перехода от депрессии к мании/гипомании, связанной с антидепрессантами, или увеличением частоты цикла настроения, либо анамнезом частых и/или тяжёлых маниакальных эпизодов, включая эпизоды, осложнённые психотическими признаками или суицидальными мыслями [17,48].

Тем не менее, пациенты с биполярным расстройством, которые неоднократно испытывают симптомы депрессии без антидепрессантов, могут получить выгоду от более длительного лечения [12,17,49]. В рандомизированных исследованиях, изучавших антидепрессанты как поддерживающую терапию при биполярном расстройстве, продолжительность лечения варьировалась от 4 до 36 месяцев [49].

Эффективность антидепрессантов для поддерживающего лечения биполярного расстройства и риск мании или гипомании, вызванной антидепрессантами, обсуждаются в других разделах этой темы. (См. «Поддерживающая обработка » ниже и «Во время поддерживающего лечения » ниже.)

Мониторинг — Если для лечения биполярной депрессии применяются дополнительные антидепрессанты, симптомы настроения должны оцениваться на предмет усиления циклов настроения, включая более частые депрессивные симптомы или эпизоды. Следующие шкалы оценки симптомов настроения могут помочь в мониторинге пациентов, но неизвестно, улучшают ли эти инструменты результаты у пациентов с биполярным расстройством:

●Анкета по расстройствам настроения — этот инструмент из 15 пунктов (таблица 5) является наиболее широко используемым показателем для скрининга эпизодов мании и гипомании [50-53]. Однако мало информации о том, как использовать анкету по расстройствам настроения для мониторинга эффективности лечения у пациентов с биполярным расстройством и оказания помощи на основе измерений.

●Анкета о здоровье пациентов – девятый пункт (PHQ-9) – Этот инструмент (таблица 6) обладает хорошими психометрическими свойствами и является стандартом среди шкал для мониторинга симптомов депрессии у пациентов, проходящих лечение униполярной большой депрессии [54]. Использование PHQ-9 для оказания ухода, основанного на измерениях, обсуждается отдельно. (См.  раздел «Использование весов для мониторинга симптомов и лечения депрессии (лечение на основе измерений)», раздел «Девятипунктный опросник здоровья пациентов».)

Постепенное снижение и прекращение приема антидепрессантов — Обычно антидепрессанты следует снижать постепенно (например, в течение двух-четырёх недель), чтобы избежать симптомов синдрома прекращения и снизить риск рецидивов депрессии [55]. Однако если во время лечения антидепрессантами возникают симптомы мании/гипомании, антидепрессант следует резко прекратить, а антиманиакальные методы оптимизировать [12]. Синдром прекращения приёма и антиманиакальные препараты обсуждаются отдельно. (См.  «Синдром прекращения антидепрессантов и прекращение антидепрессантов у взрослых» и  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Обзор — Большинство пациентов с биполярным расстройством, которые проходили лечение антидепрессантами в рандомизированных исследованиях, имели биполярное расстройство типа I вместо биполярного расстройства II [56]. В качестве примера, обзор 11 исследований антидепрессантов показал, что число пациентов с биполярной депрессией первого степени составляет 1842, тогда как число с биполярной депрессией II II — всего 227 [57].

Большинство антидепрессантов не были должным образом изучены у пациентов с биполярной депрессией, и неизвестно, различается ли их эффективность. Относительно мало сравнений различных антидепрессантов при биполярном расстройстве проводилось относительно мало.

У пациентов с биполярной депрессией дополнительные антидепрессанты могут казаться полезными, хотя их нет. Биполярное расстройство — это цикличное состояние, и пациенты, как правило, спонтанно выходят из эпизодов настроения. Таким образом, пациенты могут выйти из депрессивного эпизода после добавления антидепрессанта в связи с течением болезни, а не антидепрессанта. Кроме того, антидепрессанты могут вызывать быстрые циклы у некоторых пациентов, что приводит к быстрому завершению депрессивного эпизода, часто сопровождающемуся манией, гипоманией или смешанными признаками. Эти аспекты биполярного расстройства могут создавать иллюзию терапевтического эффекта.

Использование антидепрессантов у пациентов с быстрым циклом обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика», раздел «Роль антидепрессантов » и  «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение большой депрессии», раздел «Роль антидепрессантов».)

Острое лечение — Для пациентов с острой биполярной депрессией I или II типа краткосрочное (например, 6–12 недель) усиление антиманиакальных препаратов антидепрессантами, по-видимому, приносит небольшой или умеренный клинический эффект. Лучшая проверенная комбинация антиманиакальных и антидепрессантов для лечения При биполярной большой депрессии — оланзапин плюс флуоксетин.

Доказательства в поддержку усиления антиманиакальных препаратов антидепрессантами включают мета-анализы рандомизированных исследований с разными антидепрессантами, которые в совокупности обеспечивали небольшую или умеренную клиническую пользу:

●Мета-анализ четырёх рандомизированных исследований продолжительностью от пяти до восьми недель сравнивал антидепрессанты (депренил, флуоксетин, имипрамин или транилципромин) с плацебо у 662 пациентов; более 70 процентов получили сопутствующий оланзапин или литий [58]. После корректировки с учётом умеренной и большой гетерогенности между исследованиями, анализ показал, что реакция (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) более чем в два раза чаще встречается с антидепрессантами по сравнению с плацебо (относительный риск 2,3, 95% ДИ 1,3-4,0).

●Последующий мета-анализ 10 исследований продолжительностью от 6 до 12 недель сравнил антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, имипрамин, пароксетин или фенелзин) с плацебо у 1432 пациентов; большинство испытаний включали антиманиакальный препарат [59]. Ответ чаще проявлялся с антидепрессантами, чем с плацебо (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,1-1,8), а общий уровень ответа был выше на антидепрессанты, чем на плацебо (45 против 33 процентов пациентов). Однако исследования были описаны как неоднородные по характеристикам пациентов, продолжительности и разрешенным дополнительным методам лечения.

●Третий мета-анализ из шести исследований, длишиеся от 6 до 26 недель, сравнивал антидепрессанты (агомелатин, бупропион, циталопрам, флуоксетин или пароксетин) с плацебо у 1383 пациентов, все из которых получали антиманиакальный препарат [56]. Анализ показал, что улучшение депрессивных симптомов статистически было выше при приёме дополнительных антидепрессантов, чем при использовании плацебо, но клинический эффект был незначительным.

Однако другие исследования показывают, что для пациентов с острым биполярным расстройством I или II биполярной депрессией усиление антиманиакальных препаратов антидепрессантами не приносит пользы:

●Мета-анализ пяти исследований, дливших от 6 до 26 недель, сравнивал антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, имипрамин или пароксетин) с плацебо у 906 пациентов; примерно 90 процентов лечились антиманиакальными препаратами [57]. Анализ показал, что частота ответа у пациентов, получавших дополнительные антидепрессанты или плацебо, была сопоставимой (относительный риск 1,18, 95% ДИ 0,99-1,40); Гетерогенность между исследованиями была средней или большой.

●Мета-анализ 16 открытых или двойных слепых исследований, длительностью от 6 до 26 недель, сравнивал антидепрессанты и антиманиакальные препараты с антиманиакальными препаратами только у почти 2300 пациентов с биполярной депрессией [60]. Антидепрессанты включали агомелатин, бупропион, циталопрам, флуоксетин, миртазапин, пароксетин, сертралин и транилципромин. Антиманиакальные препараты включали карбамазепин, ламотриджин, литий, оланзапин, кветиапин, рисперидон и вальпроат. Реакция в группе, получившей дополнительные антидепрессанты, и в группе, которая не получила, была сопоставимой; Гетерогенность между исследованиями была умеренной.

●Мета-анализ 16 исследований (размер выборки не указан) показал, что частота ответа на антидепрессанты плюс антиманиакальные препараты сопоставима с показателем только антиманиакальных препаратов (относительный риск 1,10, 95% ДИ 0,98-1,23) [61].

Риск перехода от депрессии к мании или гипомании во время острего лечения антидепрессантами обсуждается в других разделах этой темы. (См. раздел «Во время острого лечения » ниже.)

Оланзапин плюс флуоксетин — Лучшая проверенная комбинация антиманиакального/антидепрессантного препарата для лечения биполярной большой депрессии — оланзапин плюс флуоксетин [62]. Эта конкретная комбинация изучена шире, чем любая другая комбинация антиманиакально-антидепрессантов, и продемонстрировала эффективность в высококачественных рандомизированных исследованиях:

●Восьминедельное исследование случайным образом определило 788 пациентов по одному из трёх методов лечения: оланзапин/флуоксетин (средняя модальная доза 7/39 мг в день), монотерапия оланзапином (средняя модальная доза 10 мг в день) или плацебо [36]. Основные результаты были следующими:

•Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получивших оланзапин/флуоксетин , чем монотерапия или плацебо (49 против 33 и 25 процентов). Кроме того, переход на манию был схожим для трёх групп (примерно 6 процентов пациентов в каждой группе).

•Прекращение лечения из-за побочных эффектов произошло у меньшего числа пациентов, получивших оланзапин/флуоксетин , чем монотерапию оланзапином (2 против 9 процентов), и было сопоставимо с оланзапином/флуоксетином и плацебо (2 и 5 процентов). НевертЭлесс:

-Несколько побочных эффектов чаще встречались при оланзапине/флуоксетине , чем при монотерапии оланзапином, включая диарею, экстрапирамидальные симптомы, тошноту, ортостатическую гипотензию и повышение систолического давления.

-Некоторые побочные эффекты также чаще проявлялись при оланзапине/флуоксетине , чем при использовании плацебо. Например, клинически значимый набор веса, определяемый как увеличение по сравнению с исходным уровнем ≥7 процентов, наблюдался у большего числа пациентов, получивших оланзапин/флуоксетин, чем плацебо (20 против 0 процентов).

●Семинедельное исследование сравнивало оланзапин/флуоксетин (средняя модальная доза 11/38 мг в день) с монотерапией ламотриджина (средняя модальная доза 106 мг в день) у 410 пациентов с биполярной депрессией I [63]. Улучшение депрессивных симптомов и функционирования было выше при использовании оланзапина/флуоксетина, чем с ламотриджином, а частота суицидальных мыслей была ниже при оланзапине/флуоксетине. Кроме того, переход на манию был похож для оланзапина/флуоксетина и ламотригина (4 и 5 процентов пациентов), как и прекращение лечения из-за побочных эффектов (8 и 7 процентов). Тем не менее, при оланзапине/флуоксетине чаще встречались побочные эффекты, включая повышенный аппетит, сухость во рту, сонливость и тремор. Средний набор веса был выше при использовании оланзапина/флуоксетина, чем при ламотриджине (3,1 против -0,3 кг), как и повышение уровня гемоглобина A1c, холестерина липопротеинов низкой плотности, пролактина и триглицеридов.

Исследование продолжалось ещё 18 недель, в течение которых пациенты лечились в общей сложности 25 недель [64]. Улучшение депрессии за 25 недель было более выраженным при применении оланзапина/флуоксетина , чем с ламотриджином, а мания при возникновении лечения была сопоставимой (5 и 7 процентов пациентов). Прекращение лечения из-за побочных эффектов с применением оланзапина/флуоксетина и ламотриджина произошло у 18 и 13 процентов. Множественные побочные эффекты чаще происходили при применении оланзапина/флуоксетина, чем при ламотриджине, включая повышенный аппетит, сухость во рту, сонливость и тремор, а также повышение метаболических параметров. Клинически значимый набор веса наблюдался у большего числа пациентов, получавших оланзапин/флуоксетин, чем ламотриджин (34 против 2 процентов пациентов).

Предикторы ответа — Для лечения острой большой биполярной депрессии с помощью антидепрессанта и антиманиакального препарата ответ может быть лучше, если антиманиакальный препарат является антипсихотиком второго поколения (например, оланзапин), а не непсихотиком, таким как литий, вальпроат, карбамазепин или ламотриджин. Например, мета-анализ шести рандомизированных исследований сравнивал антидепрессанты с плацебо у 1383 пациентов, все из которых получали антиманиакальные препараты [56]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших антидепрессант плюс антипсихотик, по сравнению с плацебо плюс антипсихотик (коэффициент шансов 1,9, 95% ДИ 1,2-3,0). В отличие от этого, ответ был схожим у пациентов, получавших либо антидепрессант с неантипсихотиком, либо плацебо плюс непсихотик (коэффициент шансов 1,0, 95% ДИ 0,7-1,3).

Биполярная депрессия II — Согласно рандомизированным исследованиям, улучшение острых депрессивных симптомов при применении антидепрессантов соответствует биполярной депрессии II и биполярной депрессии I [47,65]. В качестве примера, рандомизированное исследование продолжительностью 26 недель показало, что ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) на антидепрессанты плюс антиманиакальные препараты (например, литий или вальпроат) был сопоставим у пациентов с биполярной депрессией II расстройства (n = 54) и пациентов с биполярной депрессией I (n = 118) (20 и 25 процентов) [33]. Однако переход на манию, вызванный антидепрессантами, может встречаться реже у пациентов с биполярной депрессией II, чем при биполярном типе I. (См. ниже раздел «Биполярное расстройство I и биполярное расстройство II II» .)

Поддерживающее лечение — Для пациентов с острой биполярной депрессией, которые проходят лечение антиманиакальными препаратами вместе с антидепрессантом и затем восстанавливаются, долгосрочное поддерживающее лечение дополнительными антидепрессантами, по-видимому, не предотвращает рецидив какого-либо эпизода настроения (депрессивного плюс маниакального/гипоманиакального). Однако дополнительные антидепрессанты могут снизить специфический риск рецидивов:

●В одном исследовании приняли участие 177 пациентов с острым эпизодом большой биполярной депрессии первого разряда, которые успешно лечились антиманиакальными препаратами (например, литием) плюс антидепрессантом и случайным образом назначили их на продолжение приема антидепрессанта в течение 52 или 8 недель [66]. Основные результаты включали следующее:

•Статистически значимой разницы в рецидиве при любом эпизоде настроения (депрессивный плюс маниакальный/гипоманиакальный) между двумя группами не выявлено (отношение риска 0,7, 95% ДИ 0,4-1,1)

•Рецидивы маниакальных или гипоманиакальных эпизодов также были сопоставимы (коэффициент риска 2,3, 95% ДИ 0,9-6,1)

•Однако меньше депрессивных эпизодов наблюдалось в группе, получившей 52 недели дополнительного антидепрессантного лечения, по сравнению с 8 неделями (отношение риска 0,4, 95% ДИ 0,3-0,8)

●Мета-анализ семи исследований сравнивал антидепрессанты с антиманиакальными препаратами (например, литий) с плацебо плюс антиманиакальные препараты в качестве поддерживающей терапии у 532 пациентов с биполярным расстройством I или биполярным расстройством II; Фармакотерапия проводилась минимум четыре месяца [49]. Рецидив был менее вероятен у пациентов, получавших дополнительные антидепрессанты, чем плацебо (относительный риск 0,70, 95% ДИ 0,50-0,97).

Хотя рандомизированные исследования у пациентов с биполярным расстройством показывают, что поддерживающее лечение монотерапией антидепрессантами сопоставимо с монотерапией антиманиакальных препаратов в предотвращении новых эпизодов тяжёлой депрессии, риск маниакально/гипоманиакальных рецидивов выше при монотерапии антидепрессантами [49]. Таким образом, монотерапия антидепрессантами обычно избегается при биполярном расстройстве из-за опасений по поводу мании, возникшей при лечении. (См. выше «Избегание монотерапии антидепрессантами » и «Во время поддерживающего лечения » ниже.)

РИСК ПЕРЕХОДА В МАНИЮ —

Лечение биполярной депрессии антидепрессантами остаётся спорным из-за опасений, что эти препараты вызывают у пациентовПолярность ведьм происходит непосредственно от депрессии к мании/гипомании или в течение короткого времени после того, как депрессивный эпизод проходит (например, через два-три месяца [67]) [1,2,17]. Однако переключение часто происходит при биполярном расстройстве без лечения антидепрессантами [2,25], и данные свидетельствуют, что антидепрессанты могут не увеличивать переключение во время острого или поддерживающего лечения. В качестве примера, объединённый анализ рандомизированных исследований и наблюдательных исследований (7915 пациентов с биполярным расстройством) показал, что риск мании/гипомании сопоставим у пациентов, подвергавшихся воздействию антидепрессантов, и у тех, кто не подвергался воздействию антидепрессантов (15 и 14 процентов); Гетерогенность не была зарегистрирована [68].

Хотя данные свидетельствуют о том, что антидепрессанты в совокупности (как класс лекарств) не вызывают переключения полярности, риск мании возникновения лечения всё же может существовать для определённых антидепрессантов; пациентов, проходящих монотерапию антидепрессантами; и подгруппы пациентов, включая определённые генотипы [12,69].

Если во время лечения антидепрессантами появляются маниакальные или гипоманиакальные симптомы, антидепрессанты следует резко прекратить, а антиманиакальное лечение оптимизировать [12]. (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

Во время острого лечения — Острое (например, от 4 до 26 недель) лечение биполярной большой депрессии с помощью дополнительных антидепрессантов, по-видимому, не увеличивает риск перехода на манию/гипоманию [15,19,70], за исключением трициклических [58]. В нескольких рандомизированных исследованиях доля пациентов, изменивших полярность во время лечения антидепрессантами, составляла примерно 4–8 процентов, что аналогично показателю пациентов, получавших плацебо:

●Мета-анализ пяти рандомизированных исследований сравнивал антидепрессанты (депренил, флуоксетин, имипрамин, пароксетин или транилципромин) с плацебо у 779 пациентов с биполярной депрессией; примерно 75 процентов получали сопутствующий оланзапин или литий [58]. Частоты переключения для обеих групп были схожи (относительный риск 1,0, 95% ДИ 0,5-2,1), и объединённый анализ показал, что частота переключения на антидепрессанты и плацебо составляла 4 и 5 процентов.

●Последующий мета-анализ шести рандомизированных исследований сравнил антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, имипрамин или пароксетин) с плацебо у 1026 пациентов с биполярной депрессией; большинство пациентов одновременно получали лечение другим препаратом, таким как литий, вальпроат или антипсихотик второго поколения [57]. Частоты переключения были схожи (относительный риск 1,0, 95% ДИ 0,6-1,5), а объединённый анализ показал, что частота переключения на антидепрессанты и плацебо составляла 8 и 7 процентов.

●Третий мета-анализ шести испытаний, длибывшихся от 6 до 26 недель, сравнивал новые антидепрессанты (агомелатин, бупропион, циталопрам, флуоксетин или пароксетин) с плацебо у 1338 пациентов, все из которых проходили лечение антиманиакальных препаратов [56]. Мания/гипомания при возникновении лечения были схожи для обеих групп (коэффициент 0,9, 95% ДИ 0,6-1,5), и объединённый анализ показал, что частоты переключения дополнительных антидепрессантов и плацебо были идентичны (6 процентов).

Кроме того, последующее рандомизированное исследование продолжительностью 16 недель у пациентов с большой депрессией при биполярном расстройстве II (n = 97) сравнивало литий плюс сертралин с монотерапией литием и показало, что переход на манию/гипоманию сопоставим в обеих группах (13 и 19 процентов) [35].

Однако рандомизированные исследования обычно исключают более больных пациентов с биполярным расстройством, включая тех, у кого быстрые циклы, психиатрические сопутствующие заболевания (например, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ), сопутствующие общие медицинские расстройства и суицидальные мысли и поведение. Таким образом, эти исследования могут не обобщаться на многих пациентов; Например, сопутствующая болезнь при биполярном расстройстве, по-видимому, является правилом, а не исключением [71,72]. Кроме того, рандомизированные исследования могут обеспечивать более точный мониторинг, чем в рутинной клинической помощи, позволяя исследователям прекратить приём антидепрессантов до начала полноценных маниакальных и гипоманиакальных эпизодов.

Во время поддерживающего лечения — Неясно, вызывает ли поддерживающее лечение антидепрессантами вместе с антиманиакальными препаратами у пациентов с биполярным расстройством. Долгосрочные исследования лечения (например, ≥4 месяца) выявили непоследовательные результаты:

●Мета-анализ пяти рандомизированных исследований (n = 509) сравнивал антидепрессанты и антиманиакальные препараты (например, литий) с плацебо и антиманиакальные препараты; Фармакотерапия проводилась минимум четыре месяца [49]. Риск новых маниакально/гипоманиакальных эпизодов для обеих групп был сопоставимым (относительный риск 1,3, 95% ДИ 0,8-2,1). Анализ подгрупп показал, что риск мании и гипомании выше с использованием старых антидепрессантов, таких как трициклики, чем с более новыми антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

●Мета-анализ двух рандомизированных исследований (n = 463) сравнивал новые антидепрессанты (агомелатин или циталопрам) и антиманиакальные препараты (например, литий или вальпроат) с плацебо плюс антиманиакальные препараты; Фармакотерапия проводилась в течение 12 месяцев [56]. Риск новых маниакально-гипоманиакальных эпизодов был выше при приёме дополнительных антидепрессантов, чем при использовании плацебо (коэффициент шансов 1,77, 95% ДИ 1,02-3,09).

Продолжение и поддерживающее лечение монотерапию антидепрессантами могут вызвать новые эпизоды мании и гипомании. Мета-анализ четырёх рандомизированных исследований (n = 172 пациента с биполярным расстройством), длительностью не менее четырёх месяцев, сравнивал монотерапию антидепрессантами с монотерапией антиманиакальных препаратов [49]. Риск новых маниакально/гипоманиакальных эпизодов был выше у пациентов, проходивших монотерапию антидепрессантами (относительный риск 2,4, 95% ДИ 1,4-3,9).

Фармакологические факторы риска — Риск переключения у пациентов с биполярной депрессией, которые получают лечение антидепрессантами, может варьируются в зависимости от класса антидепрессантов или конкретного используемого препарата [12]. Кроме того, назначение антидепрессантов в сочетании с антиманиакальными препаратами (например, литием, вальпроатом или антипсихотиками второго поколения) может снизить риск перехода на манию/гипоманию. (См. выше «Использование антиманиакальных препаратов для предотвращения переключения ».)

Хотя в случаях описываются мания/гипомания после резкого прекращения приема антидепрессантов, постепенного прекращения или снижения дозы [73], неизвестно, связано ли начало мании/гипомании в этих случаях с отменой антидепрессантов или с естественным ходом болезни.

Класс антидепрессантов и специфические препараты — Не установлено, варьируется ли риск возникновения мании/гипомании, возникающей при лечении, между конкретными антидепрессантами, поскольку большинство препаратов не сравнивались в прямых испытаниях. Однако рандомизированные исследования показывают, что переключение полярности при лечении острой биполярной депрессии происходит реже с бупропионом и чаще — с трицикликами или венлафаксином [3,12]:

● **Бупропион** — мета-анализ двух исследований на 240 пациентах, проходивших лечение антиманиакальных препаратов, показал, что смена бупропиона происходила реже, чем при использовании дезипрамина, сертралина или венлафаксина (относительный риск 0,3, 95% ДИ 0,1-0,9) [57].

● **Циталопрам** — годовое рандомизированное исследование сравнивало циталопрам (средняя доза 27 мг/день) с плацебо у 119 пациентов, проходивших лечение антиманиакальных препаратов [74]. Частота перехода на манию или гипоманию с дополнительным циталопрамом или плацебо была сопоставимой (5–10 процентов).

● **Трициклики –** мета-анализ шести исследований (370 пациентов) показал, что смена происходит у большего числа пациентов, получавших трициклические препараты (кломипрамин, дезипрамин или имипрамин), чем у других антидепрессантов (бупропион, флуоксетин, флувоксамин, моклобемид, пароксетин или транилципромин) (относительный риск 2,9, 95% ДИ 1,3-6,7) [58].

Кроме того, объединённый анализ (415 пациентов) показал, что переключение произошло у большего числа пациентов, получавших трициклики, чем СИОЗС или плацебо (11 против 4 и 4 процентов) [75].

●**Венлафаксин** – Два исследования показали, что среди пациентов, получавших венлафаксин вместе с антиманиакальными препаратами (в сумме n = 95), смена наблюдалась у 15 процентов [76,77]. В одном из исследований переход на манию или гипоманию чаще происходил при применении венлафаксина, чем бупропиона или сертралина, особенно у пациентов с историей быстрого циклирования [76].

Клинические факторы риска

Биполярное расстройство I и биполярное расстройство II — Переход от биполярной большой депрессии к мании/гипоманию во время лечения антидепрессантом может быть более вероятен у пациентов с биполярным расстройством I типа, чем у биполярного расстройства II [12,70]:

●В мета-анализе семи рандомизированных исследований и шести проспективных наблюдательных исследований, сравнивавших повышение настроения, вызванное антидепрессантами, у пациентов с биполярным расстройством I (n = 462) с пациентами с биполярным расстройством II (n = 315), риск смены настроения был выше у пациентов с биполярным расстройством I (относительный риск 2, 95% ДИ 1-3) [78].

●Последующее наблюдательное исследование также показало, что подтип биполярного расстройства I связан с переключением [79].

Кроме того, 16-недельное исследование случайным образом распределило пациентов с биполярной депрессией II типа (n = 142) по одному из трёх видов лечения: литий плюс плацебо, сертралин плюс плацебо или литий плюс сертралин [35]. Переход на гипоманию был сопоставим только с литием, сертралином и литием плюс сертралином (19, 20 и 13 процентов пациентов); Ни один из пациентов не перешёл на манию.

Другое — Переход на манию во время лечения антидепрессантами связан с ранним возрастом развития биполярного расстройства, женским сексом, историей попыток суицида, симптомами мании/гипомании одновременно с депрессией, а также сопутствующими расстройствами употребления психоактивных веществ и тревожными расстройствами [24-29]. Однако эти факторы не всегда связаны с переходом между несколькими исследованиями и, скорее всего, имеют небольшую прогностическую силу для конкретного пациента [30].

РИСК БЫСТРОГО ЦИКЛИРОВАНИЯ —

Возможные риски использования антидепрессантов у пациентов с биполярной депрессией включают повышение частоты цикла настроения и/или развитие быстрого цикла, что обсуждается отдельно. (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика», раздел «Роль антидепрессантов».)

РИСК СУИЦИДАЛЬНЫХ МЫСЛЕЙ —

Для пациентов с биполярной депрессией неясно, вызывают ли антидепрессанты новые суицидальные мысли и поведение. Обзор проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований выявил противоречивые результаты [12]. Смерти от самоубийств особенно редки и поэтому их трудно исследовать в тщательно спланированных исследованиях.

Риск суицидальных мыслей и поведение у пациентов с униполярной большой депрессией обсуждается отдельно. (См.  «Влияние антидепрессантов на риск суицида у взрослых».)

РЕЗЮМЕ

●**Роль антидепрессантов** – Существует ограниченная роль антидепрессантов (таблица 1) в качестве дополнения к антиманиакальных препаратам для лечения пациентов с острой биполярной большой депрессией. При биполярной депрессии, которая проходит с помощью антидепрессантов и антиманиакального препарата, мы обычно продолжаем принимать антидепрессанты примерно в течение двух-четырёх месяцев после ремиссии депрессивного синдрома. Однако мы стараемся избегать поддерживающего лечения антидепрессантами у пациентов с текущим курсом быстрого циклирования, анамнезом перехода от депрессии к мании/гипомании, повышением частоты цикла настроения, либо историей частых и/или тяжёлых маниакальных эпизодов. (См. раздел «Роль антидепрессантов » выше.)

Клиницисты всегда должны назначать антидепрессант вместе с антиманиакальными препаратами, такими как литий, вальпроат, карбамазепин, или антипсихотиком второго поколения, и избегать монотерапии антидепрессантами. (См. выше «Использование антиманиакальных препаратов для предотвращения смены » и «Избегание монотерапии антидепрессантами ».)

●**Эффективность антидепрессантов** – Для пациентов с острым биполярным расстройством I или II биполярной большой депрессией краткосрочное (например, 6–12 недель) увеличение антиманиакальных препаратов антидепрессантами может быть полезно. Лучшая проверенная комбинация антиманиакального и антидепрессантного препарата — оланзапин плюс флуоксетин. (См. раздел «Острое лечение » выше.)

Для пациентов с острой биполярной депрессией, которые проходят лечение антидепрессантом вместе с антиманиакальным препаратом и затем восстанавливаются, поддерживающее лечение с использованием дополнительных антидепрессантов может снизить риск рецидивов депрессии у некоторых пациентов. (См. выше раздел «Поддерживающее лечение ».)

●**Риск перехода на манию** – Смена полярности часто возникает при биполярном расстройстве без лечения антидепрессантами, и данные показывают, что острое лечение вспомогательными антидепрессантами может не увеличить переход от биполярной большой депрессии к мании/гипомании. Тем не менее, риск невосходящей мании при лечении может существовать как у подгрупп пациентов (например, биполярное расстройство I тип), так и у пациентов, проходящих монотерапию антидепрессантами. Неясно, увеличивает ли поддерживающее лечение дополнительными антидепрессантами риск смены антидепрессантов. (См. выше «Риск перехода к мании » и «Клинические факторы риска ».)

Хотя не установлено, варьируется ли риск переключения в зависимости от конкретных антидепрессантов, риск мании/гипомании может быть выше при использовании трициклических и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, чем при использовании других препаратов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). В различных острых рандомизированных исследованиях частота переключения на венлафаксин составляла 15 процентов, для трициклических — 11 процентов, а для СИОЗС бупропиона или плацебо — 3–5 процентов. (См. выше «Класс антидепрессантов и конкретные препараты ».)

Если во время лечения антидепрессантами появляются маниакальные или гипоманиакальные симптомы, антидепрессанты следует резко прекратить, а антиманиакальные методы оптимизировать. (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

●**Риск быстрого циклирования** — возможные риски использования антидепрессантов у пациентов с биполярной депрессией включают повышенную частоту цикла настроения и/или развитие быстрого цикла. (См.  раздел «Биполярное расстройство с быстрым циклом: клинические особенности и диагностика», раздел «Роль антидепрессантов».)

●**Суицидальные мысли и поведение** – Неясно, связаны ли антидепрессанты с новым началом суицидальных мыслей и поведением. (См. выше «Риск суицидальных мыслей ».)

# ССЫЛКИ

* Фаунтулакис, КН. Обновление доказательного лечения биполярной депрессии: где мы находимся? Карр Опин, психиатрия, 2010; 23:19.
* Лихт Р.В., Гейсман Х., Нолен В.А., Ангст Дж. Безопасны ли антидепрессанты при лечении биполярной депрессии? Критическая оценка их потенциального риска вызвать переход в манию или циклическое ускорение. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:337.
* Salvi V, Fagiolini A, Swartz HA и др. Использование антидепрессантов при биполярном расстройстве. J Clin Psychiatry 2008; 69:1307.
* Бальдессарини Р.Дж., Лихи Л., Аркона С., и др. Закономерности назначения психотропных препаратов для пациентов в США с диагнозом биполярного расстройства. Психиатрическая служба 2007; 58:85.
* Greil W, Häberle A, Haueis P, и др. Фармакотерапевтические тенденции у 2231 психиатрического стационарного пациента с биполярной депрессией по Международному проекту AMSP в период с 1994 по 2009 год. J Disord Affect 2012; 136:534.
* Фунтулакис К.Н., Грунзе Х., Панайотидис П., Капринис Г. Лечение биполярной депрессии: обновление. J Disord Affect 2008; 109:21.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), Американская психиатрическая ассоциация, Арлингтон, Вирджиния, 2013.
* Ghaemi SN. Лечение биполярного расстройства с быстрым циклом: являются ли антидепрессанты дестабилизаторами настроения? Am J Psychiatry 2008; 165:300.
* Ереванский BI, Кук РД, Минц Дж, Аискал ХС. Биполярная фармакотерапия и суицидальное поведение. Часть 2. Влияние антидепрессантов. J Affect Disord 2007; 103:13.
* Swartz HA, Thase ME. Фармакотерапия для лечения острой биполярной депрессии II: современные данные. J Clin Psychiatry 2011; 72:356.
* Фрай МА, Ха К, Канба С и др. Международная консенсусная группа по профилактике депрессии при биполярном расстройстве. J Clin Psychiatry 2011; 72:1295.
* Паккиаротти И., Бонд DJ, Бальдессарини Р.Дж. и др. Доклад рабочей группы Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) о применении антидепрессантов при биполярных расстройствах. Am J Psychiatry 2013; 170:1249.
* Вот Я. Антидепрессанты и быстроциклированное биполярное расстройство II: догма, определения и деконструкция разнообразных данных. Br J Psychiatry 2013; 202:251.
* Виета Э., Гаррига М. Дополнительные антидепрессанты при биполярной депрессии. Lancet Psychiatry 2016; 3:1095.
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN и др. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренные рекомендации третьего издания Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* Кеттер Т.А., Миллер С., Ванг П.В., Калвер Дж. Лечение биполярной депрессии. В: Достижения в лечении биполярного расстройства, Кеттер Т.А. (ред.), American Psychiatric Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2015. стр. 17.
* Бобо WV. Диагностика и лечение биполярных расстройств I и II: Обновление клинической практики. Mayo Clin Proc 2017; 92:1532.
* Ятам Л.Н., Кеннеди Ш.Х., Парих С.В. и др. Рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года по лечению пациентов с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2018; 20:97.
* Грунзе Х, Виета Э., Гудвин Г.М. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению биполярных расстройств: обновление 2010 года по лечению острой биполярной депрессии. World J Biol Psychiatry 2010; 11:81.
* Национальный институт здравоохранения и ухода. Биполярное расстройство: оценка и лечение биполярного расстройства у взрослых, детей и молодежи в первичной и вторичной медицинской помощи. Клиническое руководство NICE 185. Февраль 2016 года. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Дата обращения: 1 октября 2017 года).
* Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E и др. Руководство по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP), Часть 3: Клинические рекомендации. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180.
* Остачер М.Дж., Тандон Р., Суппес Т. Лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам Флориды для взрослых с биполярным расстройством: новое, практичное, ориентированное на пациента руководство для клиницистов. J Clin Psychiatry 2016; 77:920.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров для расстройств настроения. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:1087.
* Goldberg JF, Perlis RH, Ghaemi SN и др. Дополнительное применение антидепрессантов и восстановление симптомов у пациентов с биполярной депрессией и сопутствующими маниакальных симптомами: результаты STEP-BD. Am J Psychiatry 2007; 164:1348.
* Перлис Р.Х., Остахер М.Дж., Голдберг Дж.Ф. и др. Переход к мании во время лечения биполярной депрессии. Нейропсихофармакология 2010; 35:2545.
* Голдберг Дж.Ф., Трумэн С.Дж. Мания, вызванная антидепрессантами: обзор современных споров. Биполярный дисорд 2003; 5:407.
* Фрай М.А., Хеллеман Г., МакЭлрой С.Л. и др. Корреляции мании лечения, связанной с лечением антидепрессантами при биполярной депрессии. Am J Psychiatry 2009; 166:164.
* После RM, Leverich GS, Nolen WA и др. Переоценка роли антидепрессантов в лечении биполярной депрессии: данные Биполярной сети Фонда Стэнли. Биполярный дисорд 2003; 5:396.
* Valentí M, Pacchiarotti I, Bonnín CM и др. Факторы риска перехода на манию, связанные с антидепрессантами. J Clin Psychiatry 2012; 73:e271.
* Сакс GS, Dupuy JM, Wittmann CW. Фармакологическое лечение биполярного расстройства. J Clin Psychiatry 2011; 72:704.
* Боттлендер Р, Рудольф Д, Штраус А, Мёллер Х.Й. Стабилизаторы настроения снижают риск развития маниформных состояний, вызванных антидепрессантами, при остром лечении пациентов с биполярным расстройством I депрессии. J Disord Affect 2001; 63:79.
* Руийон Ф, ЛеЖуайё М, Фильто М. Дж. Нежелательные последствия длительного лечения. В: Долгосрочное лечение депрессии, Монтгомери С.А., Руийон Ф. (ред.), John Wiley & Sons, Чичестер, 1992. стр. 81.
* Сакс Г.С., Ниренберг А.А., Калабрезе Дж.Р. и др. Эффективность дополнительного антидепрессантного лечения биполярной депрессии. N Engl J Med 2007; 356:1711.
* Викторин А., Лихтенштейн П., Тейз М.Е. и др. Риск перехода к мании у пациентов с биполярным расстройством при лечении только антидепрессантом и в сочетании со стабилизатором настроения. Am J Psychiatry 2014; 171:1067.
* Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL и др. Переключение частот при остром лечении депрессии при биполярном расстройстве II с помощью лития, сертралина или их комбинации: рандомизированное двойное слепое сравнение. Am J Psychiatry 2017; 174:266.
* Тоэн М, Вьета Э., Калабрезе Дж и др. Эффективность комбинации оланзапина и оланзапина-флуоксетина в лечении биполярной депрессии типа I расстройства. Главная психиатрия 2003; 60:1079.
* Тамайо Дж.М., Саттон В.К., Маттеи М.А. и др. Эффективность и безопасность комбинации флуоксетина и оланзапина у амбулаторных пациентов с биполярной депрессиейион: открытое, рандомизированное исследование с гибкими дозами в Пуэрто-Рико. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:358.
* Гранде И, Берк М, Бирмахер Б, Вьета Э. Биполярное расстройство. Lancet 2016; 387:1561.
* Вьета Э. Антидепрессанты при биполярном расстройстве I I: никогда не как монотерапия. Am J Psychiatry 2014; 171:1023.
* Амстердам, Дж.Д., Шультс, Дж. Сравнение флуоксетина, оланзапина и комбинированной терапии первичной терапии с флуоксетином и оланзапином при биполярной депрессии типа I и II — отсутствие маниакальной индукции. J Disord Affect 2005; 87:121.
* Химмельхох JM, Thase ME, Mallinger AG, Houck P. Транилципромин против имипрамина при анергической биполярной депрессии. Am J Psychiatry 1991; 148:910.
* Амстердам Дж.Д., Шультс Дж. Сравнение краткосрочной монотерапии венлафаксина и литиевой монотерапии при большом депрессивном эпизоде биполярного расписания II расстройства: рандомизированное открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:171.
* Коэн Дж.Б., Коллинз Г., Эшбрук Э., Вернике Дж.Ф. Сравнение флуоксетина имипрамина и плацебо у пациентов с биполярно-депрессивным расстройством. Int Clin Psychopharmacol 1989; 4:313.
* Амстердам Дж.Д., Лоренцо-Луасес Л., Зёллер И и др. Безопасность и эффективность монотерапии с продолжением антидепрессанта по сравнению с стабилизатором настроения для профилактики рецидивов биполярной депрессии II: рандомизированное, двойное слепое, параллельное групповое проспективное исследование. J Disord Affect 2015; 185:31.
* Амстердам Дж.Д., Лоренцо-Луасес Л., Зёллер И и др. Краткосрочная монотерапия венлафаксином против лития при биполярных депрессивных эпизодах II типа: эффективность и скорость конверсии настроения. Br J Psychiatry 2016; 208:359.
* Park JH, Nuñez NA, Gardea-Resendez M и др. Краткосрочная монотерапия антидепрессантами второго поколения при остром депрессивном эпизоде биполярного расстройства II: систематический обзор и мета-анализ. Psychopharmacol Bull 2022; 52:45.
* МакЭлрой С.Л., Вайслер Р.Х., Чанг В. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование кветиапина и пароксетина в качестве монотерапии у взрослых с биполярной депрессией (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163.
* Эль-Маллах Р.С., Вёрингер П.А., Остахер М.М. и др. Антидепрессанты усугубляют быстрый цикл при биполярной депрессии: рандомизированное клиническое исследование STEP-BD. J Disord Affect 2015; 184:318.
* Лю Б, Чжан И, Фан Х и др. Эффективность и безопасность длительного антидепрессантного лечения биполярных расстройств — мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Disord Affect 2017; 223:41.
* Чессик, К.А., Димиджиан С. Скрининг на биполярное расстройство во время беременности и послеродового периода. Arch Womens Mental Health 2010; 13:233.
* Хиршфельд Р.М., Уильямс Дж.Б., Спитцер Р.Л. и др. Разработка и валидация скринингового инструмента для расстройства биполярного спектра: Анкета по расстройствам настроения. А.М. Психиатрия, 2000; 157:1873.
* Хиршфельд RM. Анкета по расстройству настроения: его влияние на область [исправлено]. Депрессивная тревога 2010; 27:627.
* Хиршфельд RM, Касс AR, Холт DC, Карлсон, Калифорния. Скрининг на биполярное расстройство у пациентов, лечащихся от депрессии в клинике семейной медицины. J Am Board Fam Pract 2005; 18:233.
* Кронке К, Спитцер РЛ, Уильямс Дж.Б. PHQ-9: валидность кратковременного измерения тяжести депрессии. J Gen Intern Med 2001; 16:606.
* Baldessarini RJ, Tondo L, Ghiani C, Lepri B. Риск заболевания после быстрого или постепенного прекращения антидепрессантов. Am J Psychiatry 2010; 167:934.
* McGirr A, Vöhringer PA, Ghaemi SN и др. Безопасность и эффективность дополнительной терапии антидепрессантами второго поколения с помощью стабилизатора настроения или атипичного антипсихотика при острой биполярной депрессии: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Lancet Psychiatry 2016; 3:1138.
* Сидор М.М., Маккуин Г.М. Антидепрессанты для острого лечения биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. J Clin Psychiatry 2011; 72:156.
* Гейсман Х.Дж., Геддес Дж.Р., Ренделл Дж.М. и др. Антидепрессанты при биполярной депрессии: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Am J, психиатрия, 2004; 161:1537.
* Васкес GH, Тондо L, Ундуррага J, Baldessarini RJ. Обзор лечения антидепрессантов при биполярной депрессии. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16:1673.
* Ху И, Чжан Х, Ван Х и др. Дополнительные антидепрессанты для острого лечения биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия 2022; 311:114468.
* Шафии А, Молтаземи Х, Амини М.Дж. и др. Дополнительные антидепрессанты для лечения биполярной депрессии: обновлённый мета-анализ рандомизированных клинических испытаний. Asian J Psychiatr 2024; 91:103839.
* Тейлор Д.М., Корнелиус В., Смит Л., Янг А.Х. Сравнительная эффективность и приемлемость медикаментозного лечения биполярной депрессии: мета-анализ с множественными методами лечения. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452.
* Браун Э.Б., МакЭлрой С.Л., Кек П.Е.Мл. и др. 7-недельное рандомизированное двойное слепое исследование комбинации оланзапина/флуоксетина по сравнению с ламотриджином при лечении биполярной депрессии типа I расстройства. J Clin Psychiatry 2006; 67:1025.
* Браун Э., Даннер Д.Л., МакЭлрой С.Л. и др. Комбинация оланзапина/флуоксетина против ламотригина в 6-месячном лечении биполярной депрессии типа I расстройства. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12:773.
* Ghaemi SN, Ostacher MM, El-Mallakh RS и др. Прекращение приема антидепрессантов при биполярной депрессии: рандомизированное клиническое исследование долгосрочной эффективности и безопасности в рамках Систематической программы усиления лечения биполярного расстройства (STEP-BD). J Clin Psychiatry 2010; 71:372.
* Ятам Л.Н., Арумугам С.С., Кесаван М., и др. Продолжительность поддержания дополнительных антидепрессантов при биполярной депрессии I тип. N Engl J Med 2023; 389:430.
* Тоэн М., Фрэнк Э., Боуден К.Л. и др. Рабочая группа Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) отчёт о номенклатуре и результатах при биполярных расстройствах. Биполярный дисорд, 2009; 11:453.
* Тондо Л, Васкес Г, Бальдессарини Р.Дж. Мания, связанная с лечением антидепрессантами: комплексный метааналитический обзор. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:404.
* Daray FM, Thommi SB, Ghaemi SN. Фармакогенетика мании, вызванной антидепрессантами: систематический обзор и мета-анализ. Биполярный дисорд 2010; 12:702.
* Фаунтулакис KN, Yatham L, Grunze H и др. Руководящие принципы по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP-BD-2017), часть 2: Обзор, оценка доказательств и точный алгоритм. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:121.
* McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T и др. Сопутствующая психиатрическая коморбидность по оси I и её связь с историческими переменными болезни у 288 пациентов с биполярным расстройством. Am J Psychiatry 2001; 158:420.
* Томпсон WK, Kupfer DJ, Fagiolini A и др. Распространённость и клинические коррелаты медицинских сопутствующих заболеваний у пациентов с биполярным расстройством I типом: анализ данных острой фазы из рандомизированного контролируемого исследования. J Clin Psychiatry 2006; 67:783.
* Андраде С. Мания отмены антидепрессантов: критический обзор и синтез литературы. J Clin Psychiatry 2004; 65:987.
* Ghaemi SN, Whitham EA, Vohringer PA и др. Циталопрам для острой и профилактической эффективности при биполярной депрессии (CAPE-BD): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2021; 82.
* Пит М. Индукция мании с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов. Br J Psychiatry 1994; 164:549.
* После RM, Altshuler LL, Leverich GS и др. Смена настроения при биполярной депрессии: сравнение адъюнктивного венлафаксина, бупропиона и сертралина. Br J Psychiatry 2006; 189:124.
* Vieta E, Martinez-Arán A, Goikolea JM и др. Рандомизированное исследование, сравнивающее пароксетин и венлафаксин в лечении пациентов с биполярной депрессией, принимающих стабилизаторы настроения. J Clin Psychiatry 2002; 63:508.
* Bond DJ, Noronha MM, Kauer-Sant'Anna M и др. Повышение настроения, связанное с антидепрессантами, при биполярном расстройстве II по сравнению с биполярным расстройством I и большим депрессивным расстройством: систематический обзор и мета-анализ. J Clin Psychiatry 2008; 69:1589.
* Фрай М.А., МакЭлрой С.Л., Прието М.Л. и др. Клинические факторы риска и варианты генов транспортера серотонина, связанные с манией, вызванной антидепрессантами. J Clin Psychiatry 2015; 76:174.Тема 14655 Версия 29.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants
Authors:William V Bobo, MD, MPHRichard C Shelton, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

The use of antidepressants for acute and maintenance treatment of bipolar depression is controversial because of concerns that these drugs are not effective and may harm patients by causing switches from depression to mania as well as rapid cycling [1-3]. Nevertheless, antidepressants  (table 1) are the most commonly prescribed drugs for bipolar depression. Studies of bipolar patients in the United States (n = 7760) [4] and Europe (n = 2231) [5] found that an antidepressant had been prescribed for 50 and 81 percent; this may be due in part to the limited efficacy and tolerability of other treatments [6].

This topic reviews the efficacy of antidepressants for patients with bipolar major depression and the risk of switching polarity. Separate topics discuss antidepressants and the risk of rapid cycling, choosing treatment for adults with bipolar major depression, the general principles of treating bipolar major depression in adults, the efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics for bipolar major depression in adults, investigational approaches to treating bipolar major depression in adults, choosing pharmacotherapy for adults with acute mania and hypomania, choosing maintenance treatment for adults, and choosing pharmacotherapy for pediatric bipolar major depression:

●(See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Role of antidepressants'.)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: General principles of treatment".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of second-generation antipsychotics".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Investigational and nonstandard approaches to treatment".)

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".)

●(See  "Pediatric bipolar major depression: Treatment".)

DEFINITIONS

Bipolar disorder — Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by episodes of mania  (table 2), hypomania  (table 3), and major depression  (table 4) [7]. The subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes and nearly always experience hypomanic and major depressive episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode, at least one major depressive episode, and the absence of manic episodes. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

Antimanic drug — We use the term antimanic drug to refer to medications that can reduce acute symptoms of mania/hypomania, without causing a switch to the opposite polarity. Examples include lithium, antiepileptics such as carbamazepine and valproate, and second-generation antipsychotics such as aripiprazole, cariprazine, lurasidone, olanzapine, quetiapine, and risperidone.

ROLE OF ANTIDEPRESSANTS —

Although the efficacy and safety of antidepressants for bipolar depression remains controversial [8,9], there is a limited role for these drugs as adjuncts to antimanic treatments for treating patients with acute episodes of bipolar major depression [10-18]. The choice of a specific treatment regimen for acute treatment of bipolar major depression is discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

Acute bipolar depression — Antidepressants appear to be effective for some patients with acute bipolar major depression, and it is thus reasonable to use adjunctive antidepressants for patients who initially present with bipolar depression or who have responded favorably to these drugs in the past without treatment-emergent affective switching or mood cycle acceleration [13,14]. This approach is consistent with multiple practice guidelines [12,15,17-23].

By contrast, we suggest that clinicians generally avoid using antidepressants in patients with bipolar major depression who:

●Were previously treated with antidepressants and experienced poor outcomes such as treatment-emergent switching to mania/hypomania, rapid cycling, or acute suicidal ideation and behavior [12,17,24-30].

●Have concurrent manic symptoms (ie, mixed features), as well as patients with active substance use disorders, which can increase the risk of mood destabilization.

●Recently recovered from a manic or hypomanic episode (eg, within the past two to three months). However, there are no established criteria for using antidepressants after recovery from mania or hypomania, and adjunctive antidepressants may be started sooner in patients whose mania/hypomania is well controlled, whose depression is severe and not responding to antimanic drugs, and who have a prior history of responding well to antidepressants plus antimanic drugs.

The efficacy of antidepressants for acute bipolar major depression, and the risk of antidepressant induced mania or hypomania, rapid cycling, and suicidality are discussed elsewhere. (See 'Efficacy' below and 'Risk of switching to mania' below and  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Role of antidepressants' and 'Risk of suicidality' below.)

Patients with bipolar depression who are treated with adjunctive antidepressants should be educated about the signs of treatment-emergent affective switching to mania, hypomania, or mixed features, and about the risk of mood cycle acceleration; patients should also be monitored for these potential complications. These recommendations are especially important for patients who have never received antidepressants but also apply to patients who were successfully treated with antidepressants in the past.

Using antimanic drugs to prevent switching — For patients with bipolar major depression who are treated with an antidepressant, we recommend that clinicians concurrently prescribe an antimanic drug such as lithium, valproate, carbamazepine, or a second-generation antipsychotic such as quetiapine, lurasidone, or olanzapine. A review of randomized trials concluded that when antidepressants are prescribed, the concurrent use of antimanic drugs reduces the risk of switching to mania [3]. In addition, avoiding antidepressant monotherapy is consistent with multiple practice guidelines [12,15,18,23].

Lithium, lamotrigine, valproate, or carbamazepine — Prescribing lithium, lamotrigine, valproate, or carbamazepine in conjunction with antidepressants can reduce the likelihood of switching from depression to mania [12,17,18]. Evidence for the efficacy of this approach includes the following studies [31]:

●A pooled analysis of 15 randomized trials (n = 2691 patients with bipolar or unipolar depression) found that switching polarity was nearly twice as likely during treatment with imipramine, compared with imipramine plus lithium (51 versus 28 percent) [32]. The risk of switching with tricyclics is discussed further elsewhere in this topic. (See 'Antidepressant class and specific drugs' below.)

●A 26-week randomized trial compared an antidepressant (paroxetine or bupropion) with placebo in 366 patients with bipolar depression; the large majority of patients received lithium, valproate, and/or carbamazepine (the remaining patients received a second-generation antipsychotic). Switching to mania was comparable for adjunctive antidepressants and placebo (10 and 11 percent) [33].

●A national registry study identified bipolar patients who received an antidepressant plus lithium, lamotrigine, or valproate (n >1600), or received antidepressant monotherapy (n >1100) [34]. Patients had not received antidepressants in the year prior to onset of antidepressant treatment, and for each patient, the risk of mania during antidepressant treatment was compared with the risk during the previous year (in the absence of antidepressants). Thus, each patient served as his or her own control. During the first three months of antidepressant therapy, the risk of mania was not elevated in patients treated with concurrent antimanic drugs. However, patients who received antidepressant monotherapy had an increased risk of mania, compared with the previous year when they were not treated with antidepressants (hazard ratio 2.8, 95% CI 1.1-7.2).

For patients with bipolar depression who are treated with lithium, we suggest a target serum concentration between 0.8 to 1.2 mEq/L (0.8 to 1.2 mmol/L); if difficulty with tolerability occurs, we suggest a minimum target serum concentration of 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L). In a randomized trial that included treatment with lithium monotherapy (n = 49) and lithium plus sertraline (n = 48), patients with a mean serum lithium concentration of 0.6 mEq/L (0.6 mmol/L) did not switch to mania/hypomania [35]. By contrast, patients who switched to mania/hypomania had a lower mean serum level of 0.4 mEq/L (0.4 mmol/L).

Second-generation antipsychotics — For patients with bipolar major depression who are treated with fluoxetine, concomitant olanzapine can reduce the risk of switching to mania/hypomania:

●An eight-week randomized trial compared olanzapine plus fluoxetine with placebo in 423 patients with bipolar I depression and found that treatment-emergent mania was comparable for patients who received the combination and patients who received placebo (7 and 6 percent) [36].

●A study enrolled patients with bipolar I depression (n = 114) who initially responded to acute phase therapy with olanzapine plus fluoxetine and randomly assigned them to 12 weeks of open-label olanzapine plus fluoxetine or olanzapine monotherapy [37]. Treatment-emergent mania during maintenance therapy was comparable for patients who received olanzapine plus fluoxetine or olanzapine monotherapy (2 and 0 percent).

It is not known if olanzapine reduces the risk of switching from other antidepressants or if other second-generation antipsychotics reduce the risk of antidepressant-induced switching.

Avoiding antidepressant monotherapy — We suggest that clinicians avoid antidepressant monotherapy in patients with acute or remitted bipolar I or bipolar II major depression [17,38,39]. This approach is consistent with multiple practice guidelines [12,15,18,23]. Combining an antimanic drug with an antidepressant appears to decrease the rate of switching polarity. (See 'Using antimanic drugs to prevent switching' above.)

Some randomized trials suggest that antidepressant monotherapy may be effective and safe for some patients with bipolar disorder [35,40-45], especially bipolar II disorder. However, many of the trials were small, brief in duration, and lacked a placebo control group [35,40-42,45]. As an example:

●A meta-analysis of two randomized trials, which lasted 12 and 16 weeks, compared antidepressants (sertraline or venlafaxine) with lithium in patients with bipolar II depression (total n = 223) [46]. Response (eg, reduction of baseline symptoms ≥50 percent) and treatment-emergent switches to mania in the two groups were comparable, but discontinuation of treatment due to side effects was greater with lithium. However, the absence of a placebo control makes it difficult to interpret the results regarding response, and lithium is often not an effective antidepressant agent in shorter-term treatment. In addition, these relatively short trials did not determine switch rates of longer-term treatment.

●In a relatively large randomized trial that lasted eight weeks and included 239 patients with acute bipolar I or II depression, response was comparable for patients who received either paroxetine monotherapy or placebo (55 and 53 percent) [47].

Maintenance treatment — For bipolar major depression that remits with an antidepressant plus an antimanic drug, it is unclear how long antidepressants should be continued. Generally, we continue antidepressants for approximately two to four months after remission of the depressive syndrome [15]. However, we attempt to avoid continuation/maintenance treatment with antidepressants in patients with a current course of rapid cycling, a history of antidepressant-associated switch from depression to mania/hypomania or increases in mood cycle frequency, or a history of frequent and/or severe manic episodes, including episodes complicated by psychotic features or suicidal ideation [17,48].

Nevertheless, bipolar patients who repeatedly suffer depressive symptoms in the absence of antidepressants may benefit from longer treatment [12,17,49]. In randomized trials that studied antidepressants as maintenance therapy in bipolar disorder, the duration of treatment ranged from 4 to 36 months [49].

The efficacy of antidepressants for maintenance treatment of bipolar disorder, and the risk of antidepressant induced mania or hypomania, are discussed elsewhere in this topic. (See 'Maintenance treatment' below and 'During maintenance treatment' below.)

Monitoring — If adjunctive antidepressants are used to treat bipolar major depression, mood symptoms should be assessed for increases in mood cycling, including more frequent depressive symptoms or episodes. The following self-report mood symptom rating scales may help in monitoring patients, but it is not known whether these instruments improve outcomes for patients with bipolar disorder:

●Mood Disorder Questionnaire – This 15-item instrument  (table 5) is the most widely used measure that screens for episodes of mania and hypomania [50-53]. However, there is little information about using the Mood Disorder Questionnaire to monitor the efficacy of treatment in bipolar patients and provide measurement based care.

●Patient Health Questionnaire – Nine Item (PHQ-9) – This instrument  (table 6) has good psychometric properties and is the standard among scales for monitoring symptoms of depression in patients who are receiving treatment for unipolar major depression [54]. Using the PHQ-9 to provide measurement based care is discussed separately. (See  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)", section on 'Nine-item Patient Health Questionnaire'.)

Tapering and discontinuing antidepressants — Antidepressants should generally be tapered slowly (eg, over two to four weeks) to avoid discontinuation syndrome symptoms and limit the risk of depressive relapses [55]. However, if treatment-emergent symptoms of mania/hypomania occur during antidepressant treatment, the antidepressant should be abruptly stopped and antimanic treatments should be optimized [12]. The discontinuation syndrome and antimanic drugs are discussed separately. (See  "Antidepressant discontinuation syndrome and discontinuing antidepressants in adults" and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

EFFICACY

Overview — Most patients with bipolar disorder who were treated with antidepressants in randomized trials had bipolar I disorder rather than bipolar II disorder [56]. As an example, a review of 11 antidepressant trials found that the number of patients with bipolar I major depression was 1842, whereas the number with bipolar II major depression was only 227 [57].

Most antidepressants have not been adequately studied in patients with bipolar major depression, and it is not known whether antidepressants vary in their efficacy. Relatively few head–to-head comparisons of different antidepressants have been conducted in bipolar disorder.

In patients with bipolar major depression, adjunctive antidepressants may seemingly provide a benefit when none exists. Bipolar disorder is a cyclical condition, and patients are likely to cycle out of mood episodes spontaneously. Thus, patients may emerge from a depressive episode after the addition of an antidepressant due to the course of illness, rather than the antidepressant. In addition, antidepressants may induce rapid cycling in some patients, which can result in a rapid resolution of the depressive episode, often followed by mania, hypomania, or mixed features. These aspects of bipolar disorder may give the illusion of a therapeutic effect.

The use of antidepressants in patients with rapid cycling is discussed separately. (See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Role of antidepressants' and  "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of major depression", section on 'Role of antidepressants'.)

Acute treatment — For patients with acute bipolar I or bipolar II major depression, short-term (eg, 6 to 12 weeks) augmentation of antimanic drugs with antidepressants appears to provide a small to moderate clinical benefit. The best established antimanic/antidepressant drug combination for treatment of bipolar major depression is olanzapine plus fluoxetine.

Evidence supporting augmentation of antimanic drugs with antidepressants includes meta-analyses of randomized trials with different antidepressants, which collectively provided a small to moderate clinical benefit:

●A meta-analysis of four randomized trials lasting five to eight weeks compared antidepressants (deprenyl, fluoxetine, imipramine, or tranylcypromine) with placebo in 662 patients; more than 70 percent received concomitant olanzapine or lithium [58]. After adjusting for the moderate to large heterogeneity across studies, the analysis found that response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was more than twice as likely to occur with antidepressants than placebo (relative risk 2.3, 95% CI 1.3-4.0).

●A subsequent meta-analysis of 10 trials lasting 6 to 12 weeks compared antidepressants (bupropion, fluoxetine, imipramine, paroxetine, or phenelzine) with placebo in 1432 patients; most of the trials included an antimanic drug [59]. Response was more likely to occur with antidepressants than placebo (relative risk 1.4, 95% CI 1.1-1.8), and the pooled response rate was greater for antidepressants than placebo (45 versus 33 percent of patients). However, the trials were described as heterogeneous with respect to patient characteristics, duration, and additional treatments allowed.

●A third meta-analysis of six trials lasting 6 to 26 weeks compared antidepressants (agomelatine, bupropion, citalopram, fluoxetine, or paroxetine) with placebo in 1383 patients, all of whom were treated with an antimanic drug [56]. The analysis found that improvement of depressive symptoms was statistically greater with adjunctive antidepressants than placebo, but the clinical effect was small.

However, other trials indicate that for patients with acute bipolar I or bipolar II major depression, augmentation of antimanic drugs with antidepressants is not beneficial:

●A meta-analysis of five trials, lasting 6 to 26 weeks, compared antidepressants (bupropion, fluoxetine, imipramine, or paroxetine) with placebo in 906 patients; approximately 90 percent were treated with an antimanic drug [57]. The analysis found that the rate of response in patients treated with adjunctive antidepressants or placebo was comparable (relative risk 1.18, 95% CI 0.99-1.40); heterogeneity across studies was moderate to large.

●A meta-analysis of 16 open-label or double-blind trials, lasting 6 to 26 weeks, compared antidepressants plus antimanic drugs with antimanic drugs alone in nearly 2300 patients with bipolar depression [60]. The antidepressants included agomelatine, bupropion, citalopram, fluoxetine, mirtazapine, paroxetine, sertraline, and tranylcypromine. The antimanic drugs included carbamazepine, lamotrigine, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, and valproate. Response in the group that received adjunctive antidepressants and the group that did not was comparable; heterogeneity across studies was moderate.

●A meta-analysis of 16 trials (sample size not reported) found that the rate of response to antidepressants plus antimanic drugs was comparable with that of antimanic drugs alone (relative risk 1.10, 95% CI 0.98-1.23) [61].

The risk of switching from depression to mania or hypomania during acute treatment with antidepressants is discussed elsewhere in this topic. (See 'During acute treatment' below.)

Olanzapine plus fluoxetine — The best established antimanic/antidepressant drug combination for treatment of bipolar major depression is olanzapine plus fluoxetine [62]. This specific combination has been more widely studied than any other antimanic/antidepressant drug combination and has demonstrated efficacy in high quality randomized trials:

●An eight-week trial randomly assigned 788 patients to one of three treatments: olanzapine/fluoxetine (mean modal dose 7/39 mg per day), olanzapine monotherapy (mean modal dose 10 mg per day), or placebo [36]. The primary findings were as follows:

•Remission occurred in more patients who received olanzapine/fluoxetine than olanzapine monotherapy or placebo (49 versus 33 and 25 percent). In addition, switching to mania was similar for the three groups (approximately 6 percent of patients in each group).

•Discontinuation of treatment due to adverse events occurred in fewer patients who received olanzapine/fluoxetine than olanzapine monotherapy (2 versus 9 percent) and was comparable for olanzapine/fluoxetine and placebo (2 and 5 percent). Nevertheless:

-Several side effects occurred more often with olanzapine/fluoxetine than olanzapine monotherapy, including diarrhea, extrapyramidal symptoms, nausea, orthostatic hypotension, and increased systolic blood pressure.

-Several side effects also occurred more often with olanzapine/fluoxetine than placebo. As an example, clinically significant weight gain, defined as an increase from baseline ≥7 percent, occurred in more patients who received olanzapine/fluoxetine than placebo (20 versus 0 percent).

●A seven-week trial compared olanzapine/fluoxetine (mean modal dose 11/38 mg per day) with lamotrigine monotherapy (mean modal dose 106 mg per day) in 410 patients with bipolar I major depression [63]. Improvement of depressive symptoms and functioning was greater with olanzapine/fluoxetine than lamotrigine, and the incidence of suicidal behavior was less with olanzapine/fluoxetine. In addition, switching to mania was similar for olanzapine/fluoxetine and lamotrigine (4 and 5 percent of patients), as was discontinuation of treatment due to adverse events (8 and 7 percent). Nevertheless, several side effects occurred more often with olanzapine/fluoxetine than lamotrigine, including increased appetite, dry mouth, somnolence, and tremor. Mean weight gain was greater with olanzapine/fluoxetine than lamotrigine (3.1 versus -0.3 kg), as were increases in hemoglobin A1c, low-density lipoprotein cholesterol, prolactin, and triglycerides.

The trial continued for another 18 weeks, such that patients were treated for a total of 25 weeks [64]. Improvement of depression over 25 weeks was greater with olanzapine/fluoxetine than lamotrigine, and treatment-emergent mania was comparable (5 and 7 percent of patients). Discontinuation of treatment due to adverse events with olanzapine/fluoxetine and lamotrigine occurred in 18 and 13 percent. Multiple adverse effects occurred more often with olanzapine/fluoxetine than lamotrigine, including increased appetite, dry mouth, somnolence, and tremor, as well as increases in metabolic parameters. Clinically significant weight gain occurred in more patients who received olanzapine/fluoxetine than lamotrigine (34 versus 2 percent of patients).

Predictors of response — For treatment of acute bipolar major depression with an antidepressant plus an antimanic drug, response may be better if the antimanic drug is a second-generation antipsychotic (eg, olanzapine), rather than a non-antipsychotic such as lithium, valproate, carbamazepine, or lamotrigine. As an example, a meta-analysis of six randomized trials compared antidepressants with placebo in 1383 patients, all of whom were treated with an antimanic drug [56]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients treated with an antidepressant plus an antipsychotic, compared with placebo plus an antipsychotic (odds ratio 1.9, 95% CI 1.2-3.0). By contrast, response was similar in patients treated with either an antidepressant plus a non-antipsychotic, or placebo plus a non-antipsychotic (odds ratio 1.0, 95% CI 0.7-1.3).

Bipolar II depression — Based upon randomized trials, improvement of acute depressive symptoms with antidepressants is commensurate in bipolar II depression and bipolar I depression [47,65]. As an example, a 26-week randomized trial found that response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) to antidepressants plus antimanic drugs (eg, lithium or valproate) was comparable in patients with bipolar II depression (n = 54) and patients with bipolar I depression (n = 118) (20 and 25 percent) [33]. However, antidepressant-induced switching to mania may occur less often in patients with bipolar II depression than bipolar I depression. (See 'Bipolar I and bipolar II disorder' below.)

Maintenance treatment — For patients with acute bipolar depression who are treated with an antimanic drug plus an antidepressant and then recover, longer-term maintenance treatment with adjunctive antidepressants does not appear to prevent relapse of any mood episode (depressive plus manic/hypomanic). However, adjunctive antidepressants may reduce the specific risk of depressive relapses:

●One study enrolled 177 patients with an acute episode of bipolar I major depression who were successfully treated with an antimanic drug (eg, lithium) plus an antidepressant, and randomly assigned them to continue the antidepressant for 52 or 8 weeks [66]. The primary results included the following:

•There was no statistically significant difference in relapse with any mood episode (depressive plus manic/hypomanic) between the two groups (hazard ratio 0.7, 95% CI 0.4-1.1)

•Relapse of manic or hypomanic episodes was also comparable (hazard ratio 2.3, 95% CI 0.9-6.1)

•However, fewer depressive episodes occurred in the group that received 52 weeks of adjunctive antidepressant treatment, compared with 8 weeks (hazard ratio 0.4, 95% CI 0.3-0.8)

●A meta-analysis of seven trials compared antidepressants plus antimanic drugs (eg, lithium) with placebo plus antimanic drugs as maintenance therapy in 532 patients with bipolar I or bipolar II disorder; pharmacotherapy was administered for a minimum of four months [49]. Relapse was less likely to occur in patients who received adjunctive antidepressants than placebo (relative risk 0.70, 95% CI 0.50-0.97).

Although randomized trials in patients with bipolar disorder indicate that maintenance treatment with antidepressant monotherapy is comparable to antimanic drug monotherapy in preventing new episodes of major depression, the risk of manic/hypomanic recurrences is greater with antidepressant monotherapy [49]. Thus, antidepressant monotherapy is typically avoided in bipolar disorder due to concerns about treatment-emergent mania. (See 'Avoiding antidepressant monotherapy' above and 'During maintenance treatment' below.)

RISK OF SWITCHING TO MANIA —

Treatment of bipolar major depression with antidepressants remains controversial because of concerns that these drugs cause patients to switch polarity directly from depression to mania/hypomania or within a short time after the depressive episode has remitted (eg, two to three months [67]) [1,2,17]. However, switching often occurs in bipolar disorder in the absence of antidepressant treatment [2,25], and the evidence indicates that antidepressants may not increase switching during acute or maintenance treatment. As an example, a pooled analysis of randomized trials and observational studies (7915 bipolar patients) found that the risk of mania/hypomania was comparable for patients who were exposed to antidepressants and patients who were not (15 and 14 percent); heterogeneity was not reported [68].

Although the evidence suggests that antidepressants collectively (as a drug class) do not induce switching polarity, the risk of treatment-emergent mania may nevertheless exist for specific antidepressants; patients who are treated with antidepressant monotherapy; and patient subgroups, including certain genotypes [12,69].

If manic or hypomanic symptoms emerge during antidepressant treatment, antidepressants should be abruptly stopped and antimanic treatments should be optimized [12]. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

During acute treatment — Acute (eg, 4 to 26 weeks) treatment of bipolar major depression with adjunctive antidepressants does not appear to increase the risk of switching to mania/hypomania [15,19,70], with the exception of tricyclics [58]. Across multiple randomized trials, the proportion of patients who switched polarity during treatment with antidepressants was approximately 4 to 8 percent, similar to the rate seen in patients treated with placebo:

●A meta-analysis of five randomized trials compared antidepressants (deprenyl, fluoxetine, imipramine, paroxetine, or tranylcypromine) with placebo in 779 patients with bipolar depression; approximately 75 percent received concomitant olanzapine or lithium [58]. Switch rates for the two groups were similar (relative risk 1.0, 95% CI 0.5-2.1), and a pooled analysis found that switch rates for antidepressants and for placebo were 4 and 5 percent.

●A subsequent meta-analysis of six randomized trials compared antidepressants (bupropion, fluoxetine, imipramine, or paroxetine) with placebo in 1026 patients with bipolar major depression; most patients received concomitant treatment with another drug such as lithium, valproate, or a second-generation antipsychotic [57]. Switch rates were similar (relative risk 1.0, 95% CI 0.6-1.5), and a pooled analysis found that switch rates for antidepressants and for placebo were 8 and 7 percent.

●A third meta-analysis of six trials lasting 6 to 26 weeks compared newer antidepressants (agomelatine, bupropion, citalopram, fluoxetine, or paroxetine) with placebo in 1338 patients, all of whom were treated with an antimanic drug [56]. Treatment-emergent mania/hypomania was similar for the two groups (odds ratio 0.9, 95% CI 0.6-1.5), and a pooled analysis found that switch rates for adjunctive antidepressants and placebo were identical (6 percent).

In addition, a subsequent, 16-week randomized trial in patients with bipolar II major depression (n = 97) compared lithium plus sertraline with lithium monotherapy and found that switching to mania/hypomania was comparable in the two groups (13 and 19 percent) [35].

However, randomized trials typically exclude sicker bipolar patients, including those with rapid cycling, psychiatric comorbidity (eg, substance use disorder), comorbid general medical disorders, and suicidal ideation and behavior. Thus, these trials may not generalize to many patients; as an example, comorbidity in bipolar disorder appears to be the rule rather than the exception [71,72]. In addition, randomized trials may provide closer monitoring than occurs in routine clinical care, permitting study investigators to discontinue antidepressants prior to onset of full blown manic/hypomanic episodes.

During maintenance treatment — It is not clear whether maintenance treatment with antidepressants plus antimanic drugs in patients with bipolar disorder causes treatment-emergent mania. Long-term treatment (eg, ≥4 months) studies have found inconsistent results:

●A meta-analysis of five randomized trials (n = 509) compared antidepressants plus antimanic drugs (eg, lithium) with placebo plus antimanic drugs; pharmacotherapy was administered for a minimum of four months [49]. The risk of new manic/hypomanic episodes for the two groups was comparable (relative risk 1.3, 95% CI 0.8-2.1). Subgroup analyses suggested that the risk of mania and hypomania was greater with older antidepressants such as tricyclics, than with newer antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

●A meta-analysis of two randomized trials (n = 463) compared newer antidepressants (agomelatine or citalopram) plus antimanic drugs (eg, lithium or valproate) with placebo plus antimanic drugs; pharmacotherapy was administered for 12 months [56]. The risk of new manic/hypomanic episodes was greater with adjunctive antidepressants than placebo (odds ratio 1.77, 95% CI 1.02-3.09).

Continuation and maintenance treatment with antidepressant monotherapy can cause new episodes of mania and hypomania. A meta-analysis of four randomized trials (n = 172 bipolar patients) lasting at least four months compared antidepressant monotherapy with antimanic drug monotherapy [49]. The risk of new manic/hypomanic episodes was greater in patients who received antidepressant monotherapy (relative risk 2.4, 95% CI 1.4-3.9).

Pharmacologic risk factors — The risk of switching in patients with bipolar depression who are treated with antidepressants may vary according to the antidepressant class or specific drug that is used [12]. In addition, prescribing antidepressants in conjunction with antimanic drugs (eg, lithium, valproate, or second-generation antipsychotics) may mitigate the risk of switching to mania/hypomania. (See 'Using antimanic drugs to prevent switching' above.)

Although case reports describe mania/hypomania following abrupt withdrawal of antidepressants, tapered discontinuation, or a decrease in dose [73], it is not known whether onset of mania/hypomania in these cases was due to withdrawal of antidepressants or the natural course of illness.

Antidepressant class and specific drugs — It is not established whether the risk of treatment-emergent mania/hypomania varies among specific antidepressants because most drugs have not been compared in head-to-head trials. However, randomized trials suggest that switching polarity during treatment of acute bipolar depression occurs less often with bupropion and more often with tricyclics or venlafaxine [3,12]:

●**Bupropion** – A meta-analysis of two trials, in 240 patients who were treated with antimanic drugs, found that switching occurred less often with bupropion than desipramine, sertraline, or venlafaxine (relative risk 0.3, 95% CI 0.1-0.9) [57].

●**Citalopram** – A one-year randomized trial compared citalopram (mean dose 27 mg/day) with placebo in 119 patients who were treated with antimanic drugs [74]. The rate of switching to mania or hypomania with adjunctive citalopram or placebo was comparable (5 and 10 percent).

●**Tricyclics –** A meta-analysis of six trials (370 patients) found that switching occurred in more patients who received tricyclics (clomipramine, desipramine, or imipramine) than other antidepressants (bupropion, fluoxetine, fluvoxamine, moclobemide, paroxetine, or tranylcypromine) (relative risk 2.9, 95% CI 1.3-6.7) [58].

In addition, a pooled analysis (415 patients) found that switching occurred in more patients who received tricyclics than SSRIs or placebo (11 versus 4 and 4 percent) [75].

●**Venlafaxine** – Two trials found that among patients who received venlafaxine plus antimanic drugs (combined n = 95), switching occurred in 15 percent [76,77]. In one of the trials, switching to mania or hypomania occurred more often with venlafaxine than bupropion or sertraline, especially among patients with a history of rapid cycling [76].

Clinical risk factors

Bipolar I and bipolar II disorder — Switching from bipolar major depression to mania/hypomania during treatment with an antidepressant may be more likely to occur in patients with bipolar I disorder than bipolar II disorder [12,70]:

●In a meta-analysis of seven randomized trials and six prospective observational studies that compared antidepressant-induced mood elevation in bipolar I patients (n = 462) with bipolar II patients (n = 315), the risk of switching was greater in patients with bipolar I disorder (relative risk 2, 95% CI 1-3) [78].

●A subsequent observational study also found that the bipolar I subtype was associated with switching [79].

In addition, a 16-week trial randomly assigned patients with bipolar II major depression (n = 142) to one of three treatments: lithium plus placebo, sertraline plus placebo, or lithium plus sertraline [35]. Switching to hypomania was comparable with lithium alone, sertraline alone, and lithium plus sertraline (19, 20, and 13 percent of patients); none of the patients switched to mania.

Other — Switching to mania during treatment with antidepressants has been associated with early age of onset of bipolar disorder, female sex, history of suicide attempts, symptoms of mania/hypomania concurrent with depression, and comorbid substance use disorders and anxiety disorders [24-29]. However, these factors are not consistently associated with switching across multiple studies, and are likely to have little predictive power for any specific patient [30].

RISK OF RAPID CYCLING —

The possible risks of using antidepressants in bipolar depressed patients include increased mood cycle frequency and/or the development of rapid cycling, which is discussed separately. (See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Role of antidepressants'.)

RISK OF SUICIDALITY —

For patients with bipolar depression, it is not clear if antidepressants cause new onset suicidal ideation and behavior. A review of prospective and retrospective observational studies found contradictory results [12]. Suicide deaths in particular are rare and thus difficult to examine in properly designed studies.

The risk of suicidal ideation and behavior in patients with unipolar major depression is discussed separately. (See  "Effect of antidepressants on suicide risk in adults".)

SUMMARY

●**Role of antidepressants** – There is a limited role for antidepressants  (table 1) as adjuncts to antimanic drugs for treating patients with acute bipolar major depression. For bipolar major depression that remits with an antidepressant plus an antimanic drug, we generally continue antidepressants for approximately two to four months after remission of the depressive syndrome. However, we attempt to avoid maintenance treatment with antidepressants in patients with a current course of rapid cycling, a history of antidepressant-associated switch from depression to mania/hypomania or increases in mood cycle frequency, or a history of frequent and/or severe manic episodes. (See 'Role of antidepressants' above.)

Clinicians should always prescribe an antidepressant in conjunction with an antimanic drug such as lithium, valproate, carbamazepine, or a second-generation antipsychotic and avoid antidepressant monotherapy. (See 'Using antimanic drugs to prevent switching' above and 'Avoiding antidepressant monotherapy' above.)

●**Efficacy of antidepressants** – For patients with acute bipolar I or bipolar II major depression, short term (eg, 6 to 12 weeks) augmentation of antimanic drugs with antidepressants may be beneficial. The best established antimanic/antidepressant drug combination is olanzapine plus fluoxetine. (See 'Acute treatment' above.)

For patients with acute bipolar depression who are treated with an antidepressant plus an antimanic drug and then recover, maintenance treatment with adjunctive antidepressants may possibly reduce the risk of depressive relapses in some patients. (See 'Maintenance treatment' above.)

●**Risk of switching to mania** – Switching polarity often occurs in bipolar disorder in the absence of antidepressant treatment, and the evidence indicates that acute treatment with adjunctive antidepressants may not increase switching from bipolar major depression to mania/hypomania. Nevertheless, the risk of treatment-emergent mania may exist for patient subgroups (eg, bipolar I disorder) and patients who are treated with antidepressant monotherapy. It is not clear if maintenance treatment with adjunctive antidepressants increases the risk of switching. (See 'Risk of switching to mania' above and 'Clinical risk factors' above.)

Although it is not established whether the risk of switching varies according to specific antidepressants, the risk of mania/hypomania may be greater with tricyclics and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors than other drugs such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Across different acute randomized trials, the switch rate for venlafaxine was 15 percent, for tricyclics was 11 percent, and for SSRIs, bupropion, or placebo was 3 to 5 percent. (See 'Antidepressant class and specific drugs' above.)

If manic or hypomanic symptoms emerge during antidepressant treatment, antidepressants should be abruptly stopped and antimanic treatments should be optimized. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●**Risk of rapid cycling** – The possible risks of using antidepressants in bipolar depressed patients include increased mood cycle frequency and/or the development of rapid cycling. (See  "Rapid cycling bipolar disorder: Clinical features and diagnosis", section on 'Role of antidepressants'.)

●**Suicidal ideation and behavior** – It is not clear whether antidepressants are associated with new onset suicidal ideation and behavior. (See 'Risk of suicidality' above.)

# REFERENCES

* Fountoulakis KN. An update of evidence-based treatment of bipolar depression: where do we stand? Curr Opin Psychiatry 2010; 23:19.
* Licht RW, Gijsman H, Nolen WA, Angst J. Are antidepressants safe in the treatment of bipolar depression? A critical evaluation of their potential risk to induce switch into mania or cycle acceleration. Acta Psychiatr Scand 2008; 118:337.
* Salvi V, Fagiolini A, Swartz HA, et al. The use of antidepressants in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69:1307.
* Baldessarini RJ, Leahy L, Arcona S, et al. Patterns of psychotropic drug prescription for U.S. patients with diagnoses of bipolar disorders. Psychiatr Serv 2007; 58:85.
* Greil W, Häberle A, Haueis P, et al. Pharmacotherapeutic trends in 2231 psychiatric inpatients with bipolar depression from the International AMSP Project between 1994 and 2009. J Affect Disord 2012; 136:534.
* Fountoulakis KN, Grunze H, Panagiotidis P, Kaprinis G. Treatment of bipolar depression: an update. J Affect Disord 2008; 109:21.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5), American Psychiatric Association, Arlington, VA 2013.
* Ghaemi SN. Treatment of rapid-cycling bipolar disorder: are antidepressants mood destabilizers? Am J Psychiatry 2008; 165:300.
* Yerevanian BI, Koek RJ, Mintz J, Akiskal HS. Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior Part 2. The impact of antidepressants. J Affect Disord 2007; 103:13.
* Swartz HA, Thase ME. Pharmacotherapy for the treatment of acute bipolar II depression: current evidence. J Clin Psychiatry 2011; 72:356.
* Frye MA, Ha K, Kanba S, et al. International consensus group on depression prevention in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72:1295.
* Pacchiarotti I, Bond DJ, Baldessarini RJ, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry 2013; 170:1249.
* Thase ME. Antidepressants and rapid-cycling bipolar II disorder: dogma, definitions and deconstructing discrepant data. Br J Psychiatry 2013; 202:251.
* Vieta E, Garriga M. Adjunctive antidepressants in bipolar depression. Lancet Psychiatry 2016; 3:1095.
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* Ketter TA, Miller S, Wang PW, Culver J. Treatment of bipolar depression. In: Advances in Treatment of Bipolar Disorder, Ketter TA (Ed), American Psychiatric Publishing, Washington, DC 2015. p.17.
* Bobo WV. The Diagnosis and Management of Bipolar I and II Disorders: Clinical Practice Update. Mayo Clin Proc 2017; 92:1532.
* Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97.
* Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: Update 2010 on the treatment of acute bipolar depression. World J Biol Psychiatry 2010; 11:81.
* National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar Disorder: The Assessment and Management of Bipolar Disorder in Adults, Children and Young People in Primary and Secondary Care. NICE Clinical Guideline 185. February, 2016. https://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Accessed on October 01, 2017).
* Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180.
* Ostacher MJ, Tandon R, Suppes T. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Bipolar Disorder: A Novel, Practical, Patient-Centered Guide for Clinicians. J Clin Psychiatry 2016; 77:920.
* Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:1087.
* Goldberg JF, Perlis RH, Ghaemi SN, et al. Adjunctive antidepressant use and symptomatic recovery among bipolar depressed patients with concomitant manic symptoms: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 2007; 164:1348.
* Perlis RH, Ostacher MJ, Goldberg JF, et al. Transition to mania during treatment of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2010; 35:2545.
* Goldberg JF, Truman CJ. Antidepressant-induced mania: an overview of current controversies. Bipolar Disord 2003; 5:407.
* Frye MA, Helleman G, McElroy SL, et al. Correlates of treatment-emergent mania associated with antidepressant treatment in bipolar depression. Am J Psychiatry 2009; 166:164.
* Post RM, Leverich GS, Nolen WA, et al. A re-evaluation of the role of antidepressants in the treatment of bipolar depression: data from the Stanley Foundation Bipolar Network. Bipolar Disord 2003; 5:396.
* Valentí M, Pacchiarotti I, Bonnín CM, et al. Risk factors for antidepressant-related switch to mania. J Clin Psychiatry 2012; 73:e271.
* Sachs GS, Dupuy JM, Wittmann CW. The pharmacologic treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72:704.
* Bottlender R, Rudolf D, Strauss A, Möller HJ. Mood-stabilisers reduce the risk of developing antidepressant-induced maniform states in acute treatment of bipolar I depressed patients. J Affect Disord 2001; 63:79.
* Rouillon F, LeJoyeux M, Filteau MJ. Unwanted effects of long-term treatment. In: Long-Term Treatment of Depression, Montgomery SA, Rouillon F (Eds), John Wiley & Sons, Chichester 1992. p.81.
* Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 2007; 356:1711.
* Viktorin A, Lichtenstein P, Thase ME, et al. The risk of switch to mania in patients with bipolar disorder during treatment with an antidepressant alone and in combination with a mood stabilizer. Am J Psychiatry 2014; 171:1067.
* Altshuler LL, Sugar CA, McElroy SL, et al. Switch Rates During Acute Treatment for Bipolar II Depression With Lithium, Sertraline, or the Two Combined: A Randomized Double-Blind Comparison. Am J Psychiatry 2017; 174:266.
* Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:1079.
* Tamayo JM, Sutton VK, Mattei MA, et al. Effectiveness and safety of the combination of fluoxetine and olanzapine in outpatients with bipolar depression: an open-label, randomized, flexible-dose study in Puerto Rico. J Clin Psychopharmacol 2009; 29:358.
* Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Lancet 2016; 387:1561.
* Vieta E. Antidepressants in bipolar I disorder: never as monotherapy. Am J Psychiatry 2014; 171:1023.
* Amsterdam JD, Shults J. Comparison of fluoxetine, olanzapine, and combined fluoxetine plus olanzapine initial therapy of bipolar type I and type II major depression--lack of manic induction. J Affect Disord 2005; 87:121.
* Himmelhoch JM, Thase ME, Mallinger AG, Houck P. Tranylcypromine versus imipramine in anergic bipolar depression. Am J Psychiatry 1991; 148:910.
* Amsterdam JD, Shults J. Comparison of short-term venlafaxine versus lithium monotherapy for bipolar II major depressive episode: a randomized open-label study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:171.
* Cohn JB, Collins G, Ashbrook E, Wernicke JF. A comparison of fluoxetine imipramine and placebo in patients with bipolar depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1989; 4:313.
* Amsterdam JD, Lorenzo-Luaces L, Soeller I, et al. Safety and effectiveness of continuation antidepressant versus mood stabilizer monotherapy for relapse-prevention of bipolar II depression: A randomized, double-blind, parallel-group, prospective study. J Affect Disord 2015; 185:31.
* Amsterdam JD, Lorenzo-Luaces L, Soeller I, et al. Short-term venlafaxine v. lithium monotherapy for bipolar type II major depressive episodes: effectiveness and mood conversion rate. Br J Psychiatry 2016; 208:359.
* Park JH, Nuñez NA, Gardea-Resendez M, et al. Short Term Second-Generation Antidepressant Monotherapy in Acute Depressive Episodes of Bipolar II Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychopharmacol Bull 2022; 52:45.
* McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II). J Clin Psychiatry 2010; 71:163.
* El-Mallakh RS, Vöhringer PA, Ostacher MM, et al. Antidepressants worsen rapid-cycling course in bipolar depression: A STEP-BD randomized clinical trial. J Affect Disord 2015; 184:318.
* Liu B, Zhang Y, Fang H, et al. Efficacy and safety of long-term antidepressant treatment for bipolar disorders - A meta-analysis of randomized controlled trials. J Affect Disord 2017; 223:41.
* Chessick CA, Dimidjian S. Screening for bipolar disorder during pregnancy and the postpartum period. Arch Womens Ment Health 2010; 13:233.
* Hirschfeld RM, Williams JB, Spitzer RL, et al. Development and validation of a screening instrument for bipolar spectrum disorder: the Mood Disorder Questionnaire. Am J Psychiatry 2000; 157:1873.
* Hirschfeld RM. The mood disorder questionnaire: its impact on the field [corrected]. Depress Anxiety 2010; 27:627.
* Hirschfeld RM, Cass AR, Holt DC, Carlson CA. Screening for bipolar disorder in patients treated for depression in a family medicine clinic. J Am Board Fam Pract 2005; 18:233.
* Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med 2001; 16:606.
* Baldessarini RJ, Tondo L, Ghiani C, Lepri B. Illness risk following rapid versus gradual discontinuation of antidepressants. Am J Psychiatry 2010; 167:934.
* McGirr A, Vöhringer PA, Ghaemi SN, et al. Safety and efficacy of adjunctive second-generation antidepressant therapy with a mood stabiliser or an atypical antipsychotic in acute bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. Lancet Psychiatry 2016; 3:1138.
* Sidor MM, Macqueen GM. Antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2011; 72:156.
* Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:1537.
* Vázquez GH, Tondo L, Undurraga J, Baldessarini RJ. Overview of antidepressant treatment of bipolar depression. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16:1673.
* Hu Y, Zhang H, Wang H, et al. Adjunctive antidepressants for the acute treatment of bipolar depression: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res 2022; 311:114468.
* Shafiee A, Moltazemi H, Amini MJ, et al. Adjunctive antidepressants for the treatment of bipolar depression: An updated meta-analysis of randomized clinical trials. Asian J Psychiatr 2024; 91:103839.
* Taylor DM, Cornelius V, Smith L, Young AH. Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2014; 130:452.
* Brown EB, McElroy SL, Keck PE Jr, et al. A 7-week, randomized, double-blind trial of olanzapine/fluoxetine combination versus lamotrigine in the treatment of bipolar I depression. J Clin Psychiatry 2006; 67:1025.
* Brown E, Dunner DL, McElroy SL, et al. Olanzapine/fluoxetine combination vs. lamotrigine in the 6-month treatment of bipolar I depression. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12:773.
* Ghaemi SN, Ostacher MM, El-Mallakh RS, et al. Antidepressant discontinuation in bipolar depression: a Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) randomized clinical trial of long-term effectiveness and safety. J Clin Psychiatry 2010; 71:372.
* Yatham LN, Arumugham SS, Kesavan M, et al. Duration of Adjunctive Antidepressant Maintenance in Bipolar I Depression. N Engl J Med 2023; 389:430.
* Tohen M, Frank E, Bowden CL, et al. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on the nomenclature of course and outcome in bipolar disorders. Bipolar Disord 2009; 11:453.
* Tondo L, Vázquez G, Baldessarini RJ. Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:404.
* Daray FM, Thommi SB, Ghaemi SN. The pharmacogenetics of antidepressant-induced mania: a systematic review and meta-analysis. Bipolar Disord 2010; 12:702.
* Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 2: Review, Grading of the Evidence, and a Precise Algorithm. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:121.
* McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2001; 158:420.
* Thompson WK, Kupfer DJ, Fagiolini A, et al. Prevalence and clinical correlates of medical comorbidities in patients with bipolar I disorder: analysis of acute-phase data from a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 2006; 67:783.
* Andrade C. Antidepressant-withdrawal mania:a critical review and synthesis of the literature. J Clin Psychiatry 2004; 65:987.
* Ghaemi SN, Whitham EA, Vohringer PA, et al. Citalopram for Acute and Preventive Efficacy in Bipolar Depression (CAPE-BD): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychiatry 2021; 82.
* Peet M. Induction of mania with selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants. Br J Psychiatry 1994; 164:549.
* Post RM, Altshuler LL, Leverich GS, et al. Mood switch in bipolar depression: comparison of adjunctive venlafaxine, bupropion and sertraline. Br J Psychiatry 2006; 189:124.
* Vieta E, Martinez-Arán A, Goikolea JM, et al. A randomized trial comparing paroxetine and venlafaxine in the treatment of bipolar depressed patients taking mood stabilizers. J Clin Psychiatry 2002; 63:508.
* Bond DJ, Noronha MM, Kauer-Sant'Anna M, et al. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2008; 69:1589.
* Frye MA, McElroy SL, Prieto ML, et al. Clinical risk factors and serotonin transporter gene variants associated with antidepressant-induced mania. J Clin Psychiatry 2015; 76:174.Topic 14655 Version 29.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Влияние антидепрессантов на риск суицида у взрослых]]

  - [[Самоповреждение у детей и подростков — инструкции по выписке из ЭД (Памятка)]]